2種方案對復發難治性急性髓系白血病的療效及其對免疫功能的影響

張 娟,鄭雯琦,柴俊月,崔婷婷,魏 娜,龔 頡

北京市第六醫院血液科,北京 100007

復發難治性急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是由骨髓原細胞和幼稚細胞惡性克隆,細胞增殖、分化和凋亡等過程異常導致的造血系統障礙疾病[1-2]。阿柔比星、阿糖胞苷聯合粒細胞集落刺激因子(CAG)方案是治療AML的主要方法[3]。阿扎胞苷可降低DNA甲基化水平,抑制惡性細胞增殖,殺死異常造血細胞,其對于復發難治性AML的治療效果與強化療相當,且患者的中位生存期更長[4]。維奈托克(venetoclax,VEN)為B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)抑制劑,于2018年被美國食品藥品管理局批準用于治療不適合高度誘導化療的AML患者[5-6]。本研究用阿扎胞苷聯合CAG方案和阿扎胞苷聯合VEN 2種方案治療復發難治性AML,探究二者的臨床應用效果。

1 一般資料

回顧性分析收治的66例AML患者的臨床資料,按治療方案分為VEN組(VEN聯合阿扎胞苷方案,30例)和CAG組(阿扎胞苷聯合CAG方案,36例)。

納入標準:①符合復發難治性AML的診斷標準[7];②肝、腎功能正常;③患者知情同意。

排除標準:①對2種方案不耐受者;②合并有其他類型惡性腫瘤者;③精神異常,無認知水平者;④合并嚴重感染性疾病者;⑤合并嚴重器質性疾病者。

2組間一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 2組患者一般資料的比較

2 方法

2.1 治療方法

CAG組:第1～7天,皮下注射75 mg·m-2阿扎胞苷(規格為100 mg,德國拜耳制藥公司);第1～14天皮下注射300 μg粒細胞集落刺激因子(規格為100 μg,齊魯制藥有限公司),每日1次,皮下注射10 mg·m-2阿糖胞苷(規格為0.5 g,Pfizer),每日2次;第1～4天靜脈滴注20 mg阿柔比星(規格為10 mL∶20 mg,石藥集團歐意藥業有限公司),如患者出現白細胞計數>20×109個·L-1則暫停給予粒細胞集落刺激因子。

VEN組:阿扎胞苷使用方法同CAG組。口服VEN(規格為100 mg,愛爾蘭AbbVie Ireland NL B.V.),第1天100 mg,第2天200 mg,第3～28天400 mg,28 d為1個周期。

2組治療4周后,CAG組采用阿扎胞苷、高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、阿柔比星聯合治療,VEN組采用阿扎胞苷、VEN、阿柔比星、阿糖胞苷聯合治療,再復發者或未緩解患者可采取姑息治療。若2組患者急需造血干細胞移植或者有合適的移植供體,可以隨時行移植程序。

2.2 觀察指標

2.2.1療效 完全緩解(complete remission,CR):治療后,患者癥狀和體征完全消失,例如無白血病細胞浸潤、貧血、感染等癥狀。血常規檢查無白血病細胞,Hb≥100 g·L-1(男)、Hb≥90 g·L-1(女),PLT≥100×109·L-1,中性粒細胞≥1.5×109·L-1;行骨髓穿刺顯示骨髓原始細胞百分比不超過5%,巨核細胞及紅細胞數量正常,無髓外白血病。部分緩解(partial relief,PR):治療后,癥狀、體征以及血常規中至少有一項未達到CR,骨髓穿刺結果顯示骨髓原始細胞百分比為6%～20%。未緩解:治療后,患者癥狀、體征、血常規檢查結果以及骨髓穿刺結果均未達到上述標準。總緩解率=[(CR例數+PR例數)/總例數]×100%[8]。

2.2.2對比方法 在治療前、治療4周后,抽取患者空腹靜脈血3 mL,用HA-360型全自動血細胞分析儀(艾康生物技術有限公司)檢測Hb和PLT;用骨髓涂片測量骨髓原始細胞百分比;用DXC800型全自動生化分析系統(美國貝克曼庫爾特),酶速率法檢測乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH);用酶聯免疫吸附試驗檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α);用生化光電比色法檢測腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor,TSGF);用賽默飛A29001型流式細胞檢測儀檢測CD4+、CD3+,并計算CD4+/CD8+值。

2.2.3不良反應 參照國際腫瘤化療藥物不良反應分級標準[9],觀察化療所致不良反應發生率等情況。

2.2.4生存情況 根據歐洲白血病網評分系統將2組患者分為低危、中危或高危,具體如下:從緩解到復發的時間>18個月計0分,7～18個月計3分,≤6個月計5分;初始細胞遺傳學inv_(16)或t_(16∶16)計0分;t(8∶21)計3分;其他計5分;是否進行造血干細胞移植,0分為否,2分為是;復發年齡35歲計0分,36～45歲計1分,>45歲計2分。比較患者1年生存率、無病生存率、1年生存期及無病生存期。

2.3 統計學方法

3 結果

3.1 臨床療效的比較

治療4周后,VEN組的總緩解率(66.67%)顯著高于CAG組(41.67%)(P<0.05)。結果見表2。

表2 2組臨床療效的比較

3.2 Hb、PLT和骨髓原始細胞百分比的比較

治療4周后,2組的Hb和PLT均較治療前升高(P<0.05),骨髓原始細胞百分比均較治療前降低(P<0.05),且VEN組與CAG組治療4周后比較,差異具有統計學意義(P<0.05)。結果見表3。

表3 2組Hb、PLT和骨髓原始細胞百分比的比較

3.3 腫瘤標志物的比較

治療4周后,2組的LDH和TSGF均較治療前降低(P<0.05),TNF-α較治療前升高(P<0.05),且VEN組與CAG組治療4周后比較,差異具有統計學意義(P<0.05)。結果見表4。

表4 2組腫瘤標志物的比較

3.4 免疫功能的比較

治療4周后,2組的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值均較治療前升高(P<0.05),且VEN組顯著高于CAG組(P<0.05)。結果見表5。

表5 2組免疫功能的比較

3.5 不良反應的比較

VEN組肝腎功能異常、骨髓抑制和惡心嘔吐的發生率顯著低于CAG組(P<0.05),其他不良反應2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表6。

表6 2組不良反應的比較

3.6 預后情況的比較

隨訪1年,2組1年總生存率比較差異無統計學意義(χ2=2.475,P>0.05),VEN組無病生存率、總生存期及無病生存期均顯著高于CAG組(χ2=4.830,t=8.000,t=5.157,P<0.05)。結果見表7。

表7 2組預后的比較

4 討論

復發難治性AML患者預后差,長期生存率低于25%,傳統化療的緩解率低,臨床治療方案的選擇受患者的原發性耐藥性、器官功能下降的程度和藥物累積毒性等因素的限制[10]。CAG化療是一種將化療、誘導分化和凋亡治療有機結合的方案,為臨床治療AML的主要方式之一,但用于治療復發難治性AML時易導致患者出現獲得性耐藥[11]。因此,探討與新藥Bcl-2抑制劑或去甲基化劑聯合化療的療效將有助于為臨床方案的選擇提供依據。阿扎胞苷是一種具有RNA和DNA雙重作用的去甲基化劑,可以抑制腫瘤基因的表達,起到殺傷腫瘤細胞的作用,但因其單獨應用時具有反應效率低、持續性短等局限,故常與CAG方案聯合應用[12]。VEN可使AML細胞快速凋亡,患者對其的耐受性高,且安全性好,近年來國外有較多研究證實VEN聯合阿扎胞苷治療的有效性,但在國內相關報道很少[13]。基于此,本研究用阿扎胞苷聯合CAG方案和阿扎胞苷聯合VEN 2種方案治療復發難治性AML,比較二者的療效和安全性。

本研究結果顯示,治療4周后,VEN組的總緩解率(66.67%)顯著優于CAG組(41.67%),VEN組的Hb和PLT顯著高于CAG組,骨髓原始細胞百分比顯著低于CAG組,表明VEN聯合阿扎胞苷具有良好的臨床療效。其原因有兩個:一方面,VEN可以與Bcl-2直接結合,代替促凋亡蛋白BH3家族,恢復細胞的通信系統,發揮抗腫瘤作用[14];另一方面,兩者發揮協同效應,主要機制可能為mcl基因是VEN內源性耐藥的主要原因,而阿扎胞苷可以降低mcl-1的表達水平,VEN可以通過誘導AML細胞凋亡來改善機體對阿扎胞苷的反應,阿扎胞苷在治療過程中可以激活NF-E2相關因子-2的抗氧化途徑,產生的抗氧化酶對腫瘤細胞具有防止氧化損傷的作用,而VEN可以抑制NF-E2相關因子2的產生,因此其抗AML作用比單獨應用阿扎胞苷更明顯[15]。

白血病細胞可分泌LDH,當白血病細胞超載則導致LDH分泌量增加,LDH可以直接反映體內白細胞的水平[16]。TNF-α可以促進細胞的增殖和分化,是腫瘤免疫的關鍵因子,影響AML的進展[17]。腫瘤特異性生長因子(tumor specific growth factor,TSGF)是腫瘤標志物之一,能刺激惡性腫瘤血管生成及周圍毛細血管增殖[18]。研究表明,當機體免疫功能減退時,體內CD3+、CD4+下降,CD4+與CD8+的平衡被打破[19]。本研究結果顯示,VEN組LDH和TSGF顯著低于對照組,TNF-α顯著高于對照組,表明VEN聯合阿扎胞苷治療有助于患者免疫功能的恢復。阿扎胞苷通過抑制異常血細胞增殖,誘導AML細胞病毒模仿反應,使其更容易受到T細胞的影響,可降低血液中炎癥因子的水平,進而提高免疫功能,而VEN能直接增強T細胞抗白血病的功能[20-21]。

本研究結果顯示,VEN組肝腎功能異常、骨髓抑制和惡心嘔吐的發生率低于CAG組。美國一項多中心研究結果顯示,VEN在治療145例老年AML患者中常見的不良反應為骨髓抑制和惡性嘔吐等,對于預后較差、細胞遺傳學較差的患者均具有低毒性及較好的耐受性[22],與本研究結果一致。

MORSIA E等[23]的研究結果顯示,VEN聯合阿扎胞苷治療86例AML患者的總生存期為11(8～23) 個月,單因素分析結果顯示,高危遺傳學和TP53突變為影響預后的因素。本研究結果顯示,VEN組無病生存率、總生存期及無病生存期均顯著優于CAG組,表明VEN聯合阿扎胞苷治療可明顯改善患者的預后。本研究的不足之處在于樣本量小,缺乏對患者長期預后的比較和分析,后期可在此基礎上擴大樣本量進行研究。

綜上所述,治療復發難治性AML,VEN聯合CAG方案的療效更好,能夠改善患者的免疫功能,并且降低不良反應的發生率,患者的預后更佳。