以腎病綜合征為表現(xiàn)的淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤1 例

丁紅赟，顏華仙

（重慶市黔江中心醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶 409000）

一、病例介紹

患者，女性，68歲，因“浮腫2月余，加重10天”于2021-07-22日收入我院腎內(nèi)科。患者于2021年5月出現(xiàn)雙下肢浮腫，病程中浮腫呈進(jìn)行性加重，水腫范圍累及至雙側(cè)膝關(guān)節(jié)以上，并出現(xiàn)乏力、陣發(fā)性呼吸困難、余無陽性癥狀。患者遂至重慶某醫(yī)院完善血常規(guī)：血紅蛋白70g/L。肝功：總蛋白63.6g/L、球蛋白45.8g/L、白蛋白17.8g/L。上腹部增強CT：腹主動脈及雙側(cè)髂動脈起始段周圍軟組織密度影、考慮腹膜后纖維化可能，肝內(nèi)多發(fā)囊腫，雙腎多發(fā)囊腫，腹主動脈及其分支多發(fā)粥樣硬化，雙側(cè)腹股溝區(qū)多個淋巴結(jié)腫大。醫(yī)生予以藥物（具體不詳）治療后，患者浮腫較前無消退，后患者自行服用“中草藥”治療。入院前10天，患者浮腫較前進(jìn)一步加重，累及至軀干，伴有腹脹、活動后氣促癥狀。為求進(jìn)一步診治，患者遂至我院門診，后以“浮腫待查、低蛋白血癥”收入我科住院。入院查體：生命體征正常。貧血貌，左側(cè)頸部可捫及一個淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)腹股溝可捫及數(shù)個淋巴結(jié)腫大，無壓痛，質(zhì)地較硬，邊界較清楚。余淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。心肺查體未見異常。腹壁水腫，腹部膨隆，移動性濁音（+），腸鳴音正常。腰骶部水腫，雙下肢對稱性重度凹陷性水腫。

入院后完善血常規(guī)：白細(xì)胞6.25×109/L、血紅蛋白71g/L、血小板337×109/L。腎功：血肌酐62.8umol/L、腎小球濾過率49.69ml/min。肝功：白蛋白15.2g/L、球蛋白45.9g/L。補體+抗體：免疫球蛋白IgG 18.42g/L、免疫球蛋白IgM 18.5g/L。自身抗體：抗SS-A抗體弱陽性。尿常規(guī)：尿蛋白定性4+、尿隱血3+，24小時尿蛋白定量4.394g/24h。血清蛋白電泳：發(fā)現(xiàn)M蛋白條帶。免疫固定電泳：IgM、k泳道發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶，單克隆免疫球蛋白類型為IgM-k型。涎液腺彩超：1.右側(cè)腮腺內(nèi)低回聲，考慮淋巴結(jié)。2.雙側(cè)頸部查見淋巴結(jié)。骨髓穿刺報告：骨髓增生活躍。左側(cè)頸部淋巴結(jié)病理報告：（左頸穿刺活檢）淋巴組織以小B細(xì)胞為主的增生，考慮反應(yīng)性增生，請結(jié)合臨床，必要時切取活檢。免疫組化：CD3灶（+）、CD20（+）、CD45RO灶（+）、CD79a（+）、CD43（+）、Bcl-2（+）、CD10（-）、Mum1（+）、CD5灶（+）、CyclinD1（-）、CK（-）、CD38（-）、CD30（-）、Bcl-6（-）、Ki-67（+15%），CD23、CD2顯示殘存FDC網(wǎng)。分子檢測：EBER（-）。腎穿刺活檢病理報告：1.腎小球微小病變。2.腎間質(zhì)多灶淋巴樣細(xì)胞浸潤，不排除低級別B細(xì)胞性淋巴瘤浸潤腎臟的可能，建議臨床完善相關(guān)檢查。免疫組化：CD38，腎間質(zhì)散在細(xì)胞陽性。IgG：腎間質(zhì)個別細(xì)胞陽性。IgG4：陰性。患者的相關(guān)檢測結(jié)果見圖1、圖2。

圖1 光鏡檢測結(jié)果

圖2 免疫熒光檢測結(jié)果

醫(yī)護(hù)人員結(jié)合上述病史并輔查該患者診斷，考慮患者的癥狀為淋巴瘤、繼發(fā)性腎病綜合征，但患者及家屬要求出院。隨后，患者至重慶某醫(yī)院就診完善頸部+腹部PET/CT：1.雙側(cè)頸部、鎖骨區(qū)腋窩、髂血管區(qū)、腹股溝區(qū)、窩及縱膈多發(fā)增大淋巴結(jié)，代謝增高，考慮淋巴瘤可能。2.腹主動脈-髂血管周圍增多軟組織影，代謝稍高，淋巴瘤可能。淋巴結(jié)活檢提示：（左腹股溝）淋巴組織增殖性病變，符合淋巴結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤。后明確診斷“（左腹股溝）淋巴結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（ⅣaaIPI低中危組）；腎病綜合征”。予BR方案（利妥昔單抗500mg D0苯達(dá)莫司汀100mg D1-2）化療2次后，患者浮腫完全消退。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞8.52×109/L、血紅蛋白92g/L、血小板302×109/L。腎功：血肌酐56.4umol/L。肝功：白蛋白32.1g/L、球蛋白53.6g/L。尿常規(guī)：尿蛋白定性-、尿隱血1+。目前正在隨訪中。

二、討論

腎病綜合征（Nephrotic Syndrome，NS）是一種常見的腎臟疾病，以大量蛋白尿（尿蛋白＞3.5g/d）、低蛋白血癥（血清白蛋白＜30g/L）、水腫、高脂血癥為主要表現(xiàn)。NS分為原發(fā)性和繼發(fā)性，在繼發(fā)因素中，惡性腫瘤占10%左右。腎外惡性腫瘤主要來自血液系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤。血液系統(tǒng)腫瘤中常見的有多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病[1]。程駿章等人[2]分析了以腎損害表現(xiàn)首診的19例腎外惡性腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤5例，惡性淋巴瘤4例，卵巢惡性腫瘤3例，原發(fā)性腹膜后腫瘤3例，原發(fā)性肝癌1例，肺癌1例，急性粒細(xì)胞白血病1例，盆腔惡性神經(jīng)鞘瘤1例。在巴應(yīng)貴[3]的研究中，21例惡性腫瘤合并腎損害患者中有9例患有血液系統(tǒng)腫瘤，分別是多發(fā)性骨髓瘤3例、淋巴瘤3例、白血病3例。淋巴瘤導(dǎo)致的腎損害是不可忽視的臨床現(xiàn)象，其常表現(xiàn)為蛋白尿、鏡下血尿、浮腫、腎功能損傷。李世軍等人[4]調(diào)查了20例因腎損害且診斷為非霍奇金淋巴瘤的患者，在這些患者中，有8例患者患有小B細(xì)胞淋巴瘤。在Kowalewska等人的[5]文獻(xiàn)報道中，腎活檢病理類型以MPGN、MCD最常見，且腎間質(zhì)病變重。本研究中的患者以NS為主要表現(xiàn)。患者的腎臟病理報告顯示：腎小球微小病變、腎間質(zhì)多灶淋巴樣細(xì)胞浸潤，不排除低級別B細(xì)胞性淋巴瘤浸潤腎臟的可能。患者進(jìn)一步行淋巴結(jié)活檢：（左腹股溝）淋巴組織增殖性病變，符合淋巴結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤。經(jīng)治療后，患者癥狀緩解，病情好轉(zhuǎn)，也證實該患者為繼發(fā)性腎病綜合征。

邊緣區(qū)淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma，MZL）是來源邊緣區(qū)記憶區(qū)淋巴細(xì)胞的惰性腫瘤，屬于一種小B細(xì)胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的5%～17%。MZL包括黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（Node Marginal Zone Lymphoma，NMZL）3中亞型。其中，MALT最常見（約占70%），NMZL比較少見（約占10%）[6]。NMZL占非霍奇金淋巴瘤的1%～1.8%，老年人多見，中位年齡為50～60歲[7]，在兒童中也有診斷。目前，NMZL的病因不明，但慢性感染和自身免疫性疾病已被報道與NMZL有關(guān)[8]。

大多數(shù)患者就診時無癥狀，只有少部分有B組癥狀。NMZL最常見的體征是淋巴結(jié)腫大，主要累及周圍淋巴結(jié)，以頭頸部淋巴結(jié)受累最多。同時，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)NMZL患者中約有四分之一的患者合并貧血，三分之一的患者骨髓受累[8-11]，10%的患者有IgM升高[12]。在疾病的發(fā)展過程中，有15%的患者向彌漫性大B細(xì)胞轉(zhuǎn)化[12]。NMZL主要侵犯淋巴結(jié)，一般不會累及結(jié)外器官，且NMZL因缺乏高度特異的組織學(xué)形態(tài)特點，常被誤為反應(yīng)性增生。因此，NMZL的早期診斷比較困難，診斷該病需綜合病理形態(tài)、免疫組化、分子研究及臨床特征。PET-CT、骨髓活檢、淋巴結(jié)活檢仍是必要的影像學(xué)檢查[9]。我們這例患者可捫及頸部、腹股溝淋巴結(jié)腫大，以腎病綜合征表現(xiàn)的同時合并貧血、IgM升高，免疫固定電泳提示IgM-k型。患者并沒有B組表現(xiàn)，初始的淋巴結(jié)活檢提示反應(yīng)性增生。后醫(yī)護(hù)人員進(jìn)一步結(jié)合PET-CT、腎穿刺活檢、淋巴結(jié)切取活檢綜合考慮才明確診斷，這也反映出NMZL診斷的困難性。

目前，NMZL沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，因其為惰性淋巴瘤，對于無癥狀患者多以觀察隨訪為主，局部病變的患者多采用手術(shù)及放療。對于晚期的患者，筆者建議予以單藥或聯(lián)合化療。目前的化療方案有利苯達(dá)莫司汀-利妥昔單抗（BR）、利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺/長春新堿/強的松（R-CVP）[13]、利妥昔單抗/氟達(dá)拉濱（FR）[14]和氟達(dá)拉濱/環(huán)磷酰胺/利妥昔單抗（FCR）[15]。有學(xué)者在一項549例惰性淋巴瘤患者關(guān)于BR和R-CHOP的多中心、隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，BR組的中位PFS比R-CHOP組長（69.5月VS31.2月），且發(fā)生嚴(yán)重不良事件的概率更低（19%VS29%）[16]。我們對該例患者采用的是BR方案，經(jīng)治療后，患者腎病綜合征癥狀緩解，當(dāng)前效果較好，后續(xù)需繼續(xù)治療隨訪。對于NMZL患者的治療，目前，相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始靶向藥物的研制[17]。

以NS為主要表現(xiàn)的NMZL患者比較少，甚至這種癥狀可先于淋巴瘤典型表現(xiàn)，從而導(dǎo)致臨床漏診。本例患者在患病初期的體征及檢查引起了我們臨床醫(yī)生的注意。臨床醫(yī)生應(yīng)重視NS病因診斷，特別是對于治療效果較差的NS患者，臨床醫(yī)生應(yīng)積極全面地尋找病因。對于有腎損害合并貧血、球蛋白升高、免疫球蛋白升高、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)的患者，我們應(yīng)考慮淋巴瘤可能，及時完善腎活檢、淋巴結(jié)活檢、血及骨髓標(biāo)本。