伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性合并慢性萎縮性胃炎效果及對胃腸激素的影響

胡永敏 蔣義貴 張生君 陳騰千 江邁紅 尤麗財(cái)

作為消化內(nèi)科常見疾病—慢性萎縮性胃炎（CAG），具有較高的發(fā)病率，患者表現(xiàn)出腹脹、腹痛、泛酸、噯氣等，影響正常飲食、生活。隨著大眾飲食習(xí)慣的改變，有數(shù)據(jù)顯示，該病呈遞增式發(fā)展[1]。臨床研究指出，幽門螺桿菌（Hp）是CAG致病高危因素，治療Hp 對Hp 陽性CAG 患者而言意義顯著[2]。2015 年胃炎全球共識指出，清除Hp可降低胃癌發(fā)生概率，特別是胃黏膜在非萎縮期，有效清除Hp 可獲得最大收益[3]。當(dāng)前，臨床主要采用四聯(lián)療法治療Hp，包括胃黏膜保護(hù)劑、胃酸抑制劑、動力增強(qiáng)劑，可改善患者臨床癥狀。但有研究顯示，四聯(lián)療法治療Hp 陽性CAG 周期較長，導(dǎo)致患者依從性較低[4]。在清除Hp 方案中，選擇適當(dāng)?shù)囊炙岱桨赣葹橹匾ㄟ^抑制胃酸分泌，提升pH 值，有效增強(qiáng)抗菌藥物穩(wěn)定性、活性，徹底清除Hp。伏諾拉生是一種質(zhì)子泵抑制劑，可有效抑制胃酸，且起效迅速、藥效持久。本文旨在探究伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 效果，旨在為臨床提供最佳治療方案，見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過后，將2020 年9 月—2022 年9 月在本院診治的Hp 陽性合并CAG 患者80 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見》的診斷。（2）胃鏡確診為慢性萎縮性胃炎。（3）無藥物禁忌。（4）無惡性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前接受其他藥物治療。（2）肝腎功能不全。（3）消化性潰瘍。（4）既往胃部手術(shù)。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組及觀察組，各40 例。患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 接受四聯(lián)療法治療，包括：患者口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20046380，規(guī)格：40 mg）口服，每次40 mg，2 次/d。口服克拉霉素片（生產(chǎn)廠家：廣東東陽光藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183466，規(guī)格：250 mg）口服，每次500 mg，2 次/d。枸櫞酸鉍鉀膠囊（生產(chǎn)廠家：四川華新制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19983200，規(guī)格：0.3 g）口服，每次0.6 g，2 次/d。口服阿莫西林膠囊（生產(chǎn)廠家：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021381，規(guī)格：0.25 g）口服，每次1 g，2 次/d。治療14 d。

1.2.2 觀察組 接受伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療，四聯(lián)療法與上述一致，富馬酸伏諾拉生片（生產(chǎn)廠家：天津武田藥品有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20200011，規(guī) 格：按C17H16FN3O2S 計(jì)20 mg），每次20 mg，1 次/d。治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療有效率 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：入組治療后，患者臨床癥狀消失，胃鏡診斷黏膜炎癥消失，使用14C呼氣試驗(yàn)患者Hp，如為陰性提示Hp 清除，Hp 轉(zhuǎn)陰提示顯效；入組治療后，臨床癥狀得以改善，胃鏡診斷炎癥反應(yīng)減輕，Hp 轉(zhuǎn)陰提示有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)提示無效[6]。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎癥因子指標(biāo) 在治療前、治療14 d 后采集兩組靜脈血，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測兩組白細(xì)胞介素-4（IL-4）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。

1.3.3 病損面積、胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ） 于治療前、治療14 d 后通過胃鏡測量兩組病損面積；采集兩組靜脈血3 mL，使用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法測定PGⅠ、PGⅡ。

1.3.4 胃腸激素 在治療前、治療14 d 后采集兩組靜脈血，使用免疫放射熒光法測定內(nèi)皮素（ET）、表皮生長因子（EGF）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）。

1.3.5 超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、環(huán)氧化酶-2（COX-2） 在治療前、治療14 d 后采集兩組靜脈血，使用ELISA 測定兩組SOD、MDA。COX-2：在治療前、后采集患者同一部位胃黏膜，采用兩步法進(jìn)行免疫組化染色，以細(xì)胞漿內(nèi)出現(xiàn)明顯棕色顆粒為陽性：（1）根據(jù)細(xì)胞染色強(qiáng)度分為4 級，-（0 分）、+（1 分 )、 ++（2 分）、 +++（3 分）；（2）參照細(xì)胞陽性占據(jù)視野細(xì)胞百分比分為5 個(gè)等級，分別為0、1、2、3、 4 分；二者相加記綜合分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；以（±s）表示計(jì)量資料，兩組間差異采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，同組治療前后差異采用配對t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對 照 組 男22 例，女18 例；年 齡36～71 歲，平 均（49.46±1.57） 歲； 病 程1～6 年， 平 均（3.16±0.79）年；觀察組男20 例，女20 例；年齡37～73 歲，平均（50.13±0.63）歲；病程2～7 年，平均（3.25±0.82）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療有效率比較

對照組和觀察組治療有效率相較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.920，P=0.166），見表1。

表1 兩組治療有效率比較

2.3 兩組炎癥因子指標(biāo)比較

治療前，兩組炎癥因子差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-4、TNF-α、hs-CRP均降低，對照組均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥因子指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組炎癥因子指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IL-4（pg/mL）TNF-α（pg/mL）hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 14.20±2.16 6.21±1.01* 34.59±3.67 16.59±1.91* 1.40±0.60 0.21±0.09*對照組（n=40） 14.22±2.18 10.96±1.68* 34.66±3.59 24.01±2.15* 1.42±0.62 0.66±0.18*t 值 0.041 15.326 0.086 16.318 0.147 14.142 P 值 0.967 0.000 0.931 0.000 0.884 0.000

2.4 兩組病損面積、胃蛋白酶原比較

治療前，兩組病損面積、PGⅠ、PGⅡ差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組病損面積均減小、PGⅠ均升高、PGⅡ均無變化，觀察組病損面積、PGⅠ改善均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組病損面積、胃蛋白酶原比較（±s）

表3 兩組病損面積、胃蛋白酶原比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 病損面積（cm2）PGⅠ（μg/L）PGⅡ（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 5.16±0.50 0.95±0.10* 54.19±8.19 93.99±10.67* 15.20±1.92 15.04±1.90對照組（n=40） 5.19±0.51 2.34±0.59* 54.28±8.26 85.46±10.01* 15.22±1.94 15.05±1.91 t 值 0.062 14.691 0.049 3.687 0.046 0.023 P 值 0.951 0.000 0.961 0.000 0.963 0.981

2.5 兩組胃腸激素水平比較

治療前，兩組胃腸激素水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組ET、EGF 均降低、CGRP 均升高，觀察組改善均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組胃腸激素水平比較（±s）

表4 兩組胃腸激素水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 ET（ng/L）EGF（ng/mL）CGRP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 53.16±4.13 35.97±3.03* 4.48±0.70 2.77±0.47* 27.49±2.67 39.78±3.15*對照組（n=40） 53.29±4.19 40.19±3.40* 4.49±0.75 3.55±0.58* 27.55±2.71 31.58±3.04*t 值 0.140 5.860 0.062 6.608 0.099 11.847 P 值 0.889 0.000 0.951 0.000 0.921 0.000

2.6 兩組COX-2、SOD、MDA 水平比較

治療前，兩組COX-2、SOD、MDA 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組COX-2、MDA均降低、SOD 均升高，觀察組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組COX-2、SOD、MDA水平比較（±s）

表5 兩組COX-2、SOD、MDA水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 COX-2（分）SOD（U/mL）MDA（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40） 3.75±0.45 1.85±0.70* 81.24±4.12 107.98±6.37* 5.30±0.79 4.51±0.60*對照組（n=40） 3.76±0.51 2.37±0.86* 81.31±4.19 95.49±6.04* 5.31±0.81 5.16±0.67*t 值 0.093 2.966 10.838 8.999 0.056 4.571 P 值 0.926 0.000 0.000 0.000 0.956 0.000

3 討論

Hp 陽性合并CAG 是臨床常見消化系統(tǒng)疾病，該病是胃黏膜出現(xiàn)退行性病變所致。有研究指出，Hp 陽性伴CAG 與飲食結(jié)構(gòu)變化關(guān)系密切[7]。臨床治療Hp 陽性合并CAG 以清除Hp、抑制胃酸分泌為主。當(dāng)前，臨床中采用質(zhì)子泵抑制劑治療該病，通過抑制胃酸分泌，選擇性作用在胃黏膜細(xì)胞中，中和pH 值，保護(hù)胃黏膜[8]。四聯(lián)療法也是臨床常用治療Hp 方式，但是因?yàn)镠p 耐藥性增加，不能夠通過固定方案治愈。通常需要聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑、抗生素、鉍劑治療。有研究顯示，Hp 可逃避多種免疫防御機(jī)制，且與抗生素耐藥性、用藥依從性低有關(guān)[9]。伏諾拉生是一種新型競爭性酸阻滯劑，其藥理機(jī)制為通過鉀離子競爭方式抑制胃酸分泌，對于質(zhì)子泵抑制劑而言，該藥抑制胃酸效果較好，且服藥時(shí)間不受限制[10]。同時(shí)，伏諾拉生通過CYP3A4/5 代謝，不受CYP2C19 基因形態(tài)影響，抑酸效果穩(wěn)定，且與不和其他藥物產(chǎn)生藥酶競爭。本文結(jié)果顯示，對照組和觀察組治療有效率相較差異不顯著；對照組病損面積大于觀察組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 效果顯著，可縮小病損面積，根除Hp。

Hp 陽性合并CAG 是一種由炎癥因子主導(dǎo)發(fā)生、進(jìn)展的疾病，臨床研究顯示，多種炎癥因子參與胃炎的發(fā)生、進(jìn)展[11]。其中IL-4 是由Th2 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，低水平的IL-4 有利于刺激機(jī)體免疫細(xì)胞消殺Hp。TNF-α 具有激活機(jī)體炎癥反應(yīng)能力，其表達(dá)量升高會促使胃黏膜加速損傷，致使胃黏膜出現(xiàn)損傷性出血。且TNF-α 可發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用，促使細(xì)胞消亡。TNF-α 在健康機(jī)體中表達(dá)量極低，如表達(dá)量升高提示機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。hs-CRP 被臨床作為評價(jià)機(jī)體感染程度敏感性指標(biāo)，如機(jī)體受到Hp 感染，其表達(dá)量會迅速升高[12]。本文結(jié)果顯示觀察組IL-4、TNF-α、hs-CRP 均低于對照組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG可降低炎癥因子，改善臨床癥狀，促進(jìn)患者康復(fù)。

PG 包括PGⅠ、PGⅡ兩個(gè)亞型，PGⅠ是通過胃底、腺體主細(xì)胞、黏液細(xì)胞分泌而來；PGⅡ通過胃底腺細(xì)胞、幽門腺分泌而來；臨床研究指出，CAG患者中PGⅠ表達(dá)量較低，但PGⅡ則與PGⅠ比較相對穩(wěn)定[13]。同時(shí)，Hp 陽性會促使胃黏膜加速萎縮，導(dǎo)致PGⅠ分泌量降低。PG 活性降低會加重胃黏膜營養(yǎng)吸收障礙，加速腺體萎縮。本文結(jié)果顯示，觀察組PGⅠ高于對照組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 可修復(fù)受損胃黏膜，并促使胃黏膜再生。

ET、CGRP 均是具有拮抗作用的活性肽，ET 具有收縮血管效果，CGRP 則是擴(kuò)血管物質(zhì)[14]。兩種物質(zhì)均存在于感覺神經(jīng)內(nèi)。在機(jī)體出現(xiàn)內(nèi)源性、外源性損傷后，感覺神經(jīng)釋放CGRP，增加胃黏膜血流量，進(jìn)而保護(hù)胃黏膜。EGF 具有誘導(dǎo)DNA、RNA合成，使得細(xì)胞分裂、增生，增加胃黏膜血流[15]。如其表達(dá)量升高提示胃黏膜過度增生。臨床研究顯示，CAG 患者機(jī)體中EGF 水平升高，水平甚至接近胃癌患者水平，因此臨床將其作為評價(jià)CAG 病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)[16]。本文結(jié)果顯示，觀察組ET、EGF、CGRP 均優(yōu)于對照組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 可改善胃腸激素水平，促進(jìn)患者康復(fù)。

臨床研究顯示，Hp 陽性合并CAG 患者COX-2表達(dá)異常，且表達(dá)量與炎癥因子成正比[17]。COX-2通過刺激黏膜細(xì)胞增殖，促使細(xì)胞凋亡。且有研究證實(shí)，COX-2 參與胃炎、胃腸道腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展[18]。SOD 存在于微生物中，是抗氧化酶組成部分，也是一種抗氧化金屬酶，具有維持氧化和抗氧化平衡能力[19]。MDA 是一種膜脂過氧化產(chǎn)物，表達(dá)量異常提示機(jī)體氧化損傷嚴(yán)重，被臨床作為評價(jià)膜系統(tǒng)損傷敏感性指標(biāo)。

臨床大量研究顯示，胃黏膜病變與COX-2 調(diào)控的細(xì)胞增殖蛋白、癌基因蛋白上調(diào)關(guān)系密切[20-21]。SOD、MDA 為氧化應(yīng)激指標(biāo)，研究顯示，CAG 患者機(jī)體均存在氧化應(yīng)激反應(yīng)。本文結(jié)果顯示，觀察組COX-2、MDA 均對于對照組、SOD 高于對照組；提示伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG 可下調(diào)COX-2、MDA，升高SOD，改善胃腸道功能。

綜上所述，采用伏諾拉生聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp 陽性合并CAG，效果顯著，可降低炎癥因子，縮小病損面積，下調(diào)COX-2、MDA，升高SOD，改善胃腸功能。