甲醇作為甲基化試劑催化體系研究進展

楊東元，王 斌，崔新江，常春然

(1.西安交通大學 化學工程與技術學院 陜西省能源化工過程強化重點實驗室，陜西 西安 710049；2.中國科學院 蘭州化學物理研究所，甘肅 蘭州 730000；3.陜西延長石油(集團)有限責任公司，陜西 西安 710069)

甲醇作為一種基礎化工原料，在醫藥、農藥、能源以及精細化工等領域有著廣泛的用途。甲醇可以合成甲酸甲酯、二甲醚、N-甲基胺、N，N-二甲基胺等一系列含氮/氧的有機化學品[1-6]，還可以作為添加劑加入汽油，甚至作為動力能源代替汽油，以及作為重要的原料合成生物活性分子。要想實現甲醇經濟的可持續發展，必須要深入拓展甲醇的應用領域，開發甲醇的下游高附加值產品[7-9]。此外，甲醇作為甲基化試劑在石油化工領域有著非常重要的作用，苯與甲醇烷基化技術可促成煤化工與石油化工的結合，實現煤化工產品的高附加值應用。由苯轉化生產甲苯、二甲苯，是重要的大宗化工產品[10]。

甲醇具有原料易得、低毒和綠色的優勢，近年來，作為甲基化試劑與胺、醇/酮以及烴類化合物耦合轉化制備高值化甲基化產品的研究受到了廣泛的關注。甲醇作甲基化試劑的反應路徑主要包括3步：甲醇脫氫生成甲醛；甲醛與胺、醇/酮以及烴類化合物脫水獲得不飽和鍵；不飽和鍵原位加氫獲得最終的產物。筆者綜述了近年來利用甲醇作為甲基化試劑通過N-甲基化或者C-甲基化反應分別與胺、醇/酮以及烴類有機分子催化偶聯制備相應甲基化產品的研究進展。

1 甲醇作為N-甲基化試劑催化體系研究

N-甲基胺或者N，N-二甲基胺在農藥、醫藥、染料等精細化工領域有著重要的應用，廣泛存在于生物活性分子以及天然產物中(見圖1)[11-14]。制備N-甲基胺或者N，N-二甲基胺的傳統方法根據甲基化試劑和還原劑的不同，主要包括：甲醛與胺還原胺化；碳酸二甲酯與胺偶聯；鹵代烷烴與胺反應等[10，15-17]。相比于上述方法中需要還原氣氛、產生大量副產物以及廢物等缺點[18-19]，甲醇作為甲基化試劑，形成新的C—C或C—N單鍵，同時生成的水作為唯一副產物[20-23]，具有反應條件溫和、反應過程綠色、無三廢等優勢。本節主要綜述了甲醇作為甲基化試劑在均相和多相體系中制備N-甲基胺或者N，N-二甲基胺的研究進展。

1.1 均相催化體系

均相催化體系中配體能促進配合物在有機溶劑中的溶解，使反應體系成為均相而提高催化效率。通過活性中心金屬與含N、P以及不飽和有機配合物的配位作用獲得均相有機金屬催化劑，能夠催化甲醇與胺的反應。

1.1.1 均相貴金屬催化體系

根據有機配體對催化體系性能的影響，總結了含N、P等配體與Ru、Ir、Pd等形成的配合物均相催化體系催化甲醇與胺的N-甲基化反應。

利用RuCl3·H2O作為催化劑可以實現甲醇與胺的N-甲基化反應；當使用藥物相關的底物時，能夠實現克級產品的制備(見圖2)[24]。研究機理表明，Cp*Ru(dpePhos)H為反應中間體，分離獲得該中間體，在無堿條件下催化該反應仍然可以獲得較高的收率。當以[(p-cymene)Ru(2，2′-bpyO)(H2O)]為催化劑，并用CsCO3作為共催化劑時，可以實現磺酰胺的N-甲基化。即使底物中含有敏感基團如硝基、酯基、氰基和烯烴基團，也具有非常好的兼容性，配體中的羥基基團是催化劑高活性的關鍵[25]。Piehl等[26]篩選了10種不同的Ru配合物，證明環金屬化的配合物都具有催化甲醇與胺的N-甲基化反應的能力，實現了不同種類胺的N-甲基化，機理研究表明甲醇的β-氫消除是反應的速控步驟。

圖2 RuCl3·H2O催化的甲醇與胺的反應[24]

Ir配合物通過有機配體的選擇也可以實現甲醇與胺的選擇性N-甲基化或N，N-二甲基化反應[27]。Deng等[28]制備了Ir與含氮柔性吡啶類配位的配合物，在甲醇回流條件下實現了苯胺的N-甲基化反應；該體系可以在空氣氣氛下進行，具有較好的耐氧性。Huang等[29]制備了具有剛性結構的Ir/卡賓催化劑，剛性的卡賓配體有利于不飽和反應中間體的選擇性加氫，因此獲得了具有選擇性的甲醇與胺的N-甲基化催化體系，實現了包括雜環胺以及高位阻胺不同取代基的N-甲基化反應。此外，不飽和環戊二烯基配體與Ir配位也可以獲得較好的甲醇與胺的N-甲基化的催化性能，Meng等[30]制備了[(Cp*IrCl)2(thbpym)][Cl]2催化劑，該體系具有水溶性的雙功能性質，實現水體系下甲醇與胺的N-甲基化反應，在相對溫和的條件下便可以獲得較高的收率。當使用[Cp*Ir(2，2′-CH2BiBzImH2)Cl][Cl]作為催化劑時，可以實現亞胺的N-甲基化反應[31]。

Marnidala等[32]制備了Pd環催化劑，篩選了幾類不同的膦配體，發現P(Cy)3配體能夠催化甲醇與胺的N-甲基化反應。除了脂肪族胺和芳香族胺，Pd環-膦催化體系還實現了磺酰胺的N-甲基化反應，該體系中適中的電子性能與活性金屬的咬合角是獲得高催化性能的關鍵。

1.1.2 均相非貴金屬催化體系

非貴金屬與含N、P、不飽和有機配體形成的配合物，可以高效地催化甲醇與胺的N-甲基化反應。Liu等[33]報道了Co與單膦配體配位絡合形成催化甲醇與胺的N-甲基化反應的催化體系，實現了胺類化合物的N，N-二甲基化以及N-甲基化反應。控制實驗證明該反應高效實現的關鍵為強堿誘導的甲醇脫氫與不飽和中間體的加氫。Lator等[34]發現通過對配合物結構的精準調控可以調節反應的催化性能，制備了一系列環戊二烯基配體與Fe的配合物(見圖3)，并應用在N-甲基化和N，N-二甲基化反應中，展示了很好的催化活性，并選擇性地獲得N-取代的苯胺類化合物。

圖3 應用到N-甲基化反應的不同Fe配合物[34]

Bruneau-Voisine等[35]和Neumann等[36]報道了通過Mn與含N、P配體的配位實現甲醇與苯胺的選擇性N-甲基化反應，且具有較好的底物普適性。機理研究表明，Mn與含N、P配位點的組合配位，是該體系展現高活性的關鍵。進一步通過含N、P配體與Re配位，利用配位點與脂肪族基團的配位調控催化劑的電子效應和立體效應，獲得了較高的催化活性(見圖4)[37]。

1—6 represent the structure of Re complexes and the data in the parentheses were the yields of the N-methylation of aniline with methanol catalyzed by these Re complexes.

1.2 多相催化體系

多相催化劑可回收、易重復使用的優點，使其成為眾多化工反應的首選。以Pd、Pt、Ir等金屬為活性中心的多相催化體系展示了較好的催化甲醇與胺/硝基化合物的N-甲基化反應性能。Goyal等[38]利用多相Pd/C催化體系，以甲醇作為甲基化試劑通過轉氫機理原位還原硝基苯得到苯胺，并高效合成了超過30種不同結構的N-甲基胺，其中包括有生物活性的產物，通過后期功能化實現了非甾體抗炎藥尼美舒利的選擇性N-甲基化。Jiang等[39]研究了以Pd/C為催化劑和甲醇為甲基化試劑的苯胺衍生物的N-單甲基化反應，在相對溫和的條件下，實現了不同種類苯胺的N-甲基化反應，相應的產物收率達到90%以上，同時也可以實現克級產品的制備。Pt/C催化劑也展示了非常好的催化甲醇與胺的N-甲基化反應性能，無論是脂肪族胺還是芳香族胺都獲得了較高的N-甲基化收率。研究發現適量Pt-H的生成是催化劑高活性的關鍵，該體系具有高活性、高選擇性和優良的重復使用性能(見圖5)[40]。

圖5 Pt/C催化劑的重復使用性[40]

通過均相體系多相化的方法可以獲得結合均相、多相雙重優勢的催化體系。Liu等[41]利用功能化的共價鍵有機化合物與活性金屬化合物[Cp*IrCl2]2配位，實現了均相催化體系的多相化。實現了甲醇與胺的N-甲基化反應，得到較高的產品收率，而且具有良好的底物普適性。催化劑通過簡單的過濾就可以重復使用，多次重復使用之后仍然保持著較高的活性和選擇性。

2 甲醇作為C-甲基化試劑催化體系研究

C—C鍵偶聯獲得高碳化學品往往可以大幅提高基礎化學品的價值，因此通過C—C鍵偶聯的方式獲得基礎和精細化學品是催化研究領域的一個重要課題[42-45]。醇/酮的C-甲基化反應是非常重要的C—C鍵偶聯手段，可以獲得各種高附加值的C-甲基化的產品[32，46-56]。用甲醇作為原料的C-甲基化過程，水是唯一的副產物，符合綠色化學的要求，成為該領域的研究熱點[57]；由于甲醇的脫氫能壘較高[12，58-59]，作為C-甲基化試劑往往面臨產物選擇性差的難題，因此發展催化甲醇脫氫并實現C-甲基化反應的高效催化體系是該領域的研究難題。本節從均相和多相催化體系出發，匯總了近年來以甲醇作為甲基化試劑的C-甲基化反應。

2.1 均相催化體系

對于均相貴金屬催化體系主要綜述了Ru與N、P、環戊二烯基以及Ir與環戊二烯基等配合物催化甲醇作為甲基化試劑的C-甲基化反應。在均相非貴金屬催化體系部分主要總結了Co-PPh3體系、Mn-PNP體系催化的C-甲基化反應。

2.1.1 均相貴金屬催化體系

含N配體與金屬配位可以獲得較好的催化醇C-甲基化的反應性能。Ganguli等[60]利用吲哚類基團對鄰菲羅啉進行改性，進而與Ru配位獲得的催化劑展示了高效催化醇β-甲基化的反應活性。不同種類的醇都可以成功轉化為相應的β-甲基化產品。Biswas等[61]開發了一系列吖啶衍生釕螯合物，通過借氫反應催化二芳基乙醇的β-甲基化和胺的N-甲基化，Ru1催化劑展示了較高的催化活性，相應產物的收率高達99%(見圖6)。

圖6 3種不同的釕螯合物[61]

Kaithal等[62]使用RuH(CO)(BH4)(HN(C2H4PPh2)2催化劑，在較低擔載量的條件下實現了甲醇與醇的β-甲基化反應，獲得較高的選擇性和收率。機理研究表明，釕螯合物為底物和中間體的脫氫/再氫化的活性物質，通過氫鍵作用可以獲得能壘最低的中間體結構[63]。Kim等[64]篩選了不同結構的Ru催化體系，應用于甲醇與苯酚、二甲胺的鄰位-氨甲基化反應，該體系具有較好的底物兼容性，研究表明，甲醇與二甲胺通過轉氫機理生成的酰胺產物為反應的中間體。

環戊二烯基與Ir配位獲得的均相催化劑也展示了較好的催化C-甲基化反應的能力。Oikawa等[65]利用[Cp*IrCl2]2催化劑實現了甲醇與酮的C-甲基化反應，脂肪族和芳香族的酮都可以高效地轉化為相應的目標產物，對含有呋喃基團的酮也具有較高的兼容性。Lu等[66]制備了N-雜環卡賓為配體(NHC)的Ir催化體系，高效實現一級醇和二級醇的β-甲基化反應，研究表明配體效應是影響催化劑活性的關鍵因素，且在C—C鍵的生成過程中起到了決定性的作用。

2.1.2 均相非貴金屬催化體系

均相非貴金屬催化體系也展示了優異的催化C-甲基化的性能。Liu等[67]通過篩選不同的鈷絡合物、配體和添加劑，得到了較高的催化甲醇與酮的甲基化反應性能，且具有較好的底物普適性。實驗研究證明，Co/PP3/K2CO3更有利于反應中間體的生成與轉化，可以更高效地催化甲醇的脫氫以及中間產物的加氫，進而獲得較高的活性和選擇性。

Tsukamoto等[68]研究了IrCl(cod)2]/dppe催化芳酯的α-甲基化反應，苯乙酸甲酯與甲醇的反應，得到較高的氣相收率和分離收率；膦配體對提高催化活性起著重要作用，該反應具有較高的原子經濟性和環境友好性。Song等[69]報道了一種釕基催化劑高效催化砜甲基化反應(見圖7)，以甲醇作為可持續的C-1源，以(芐基磺酰)苯與甲醇的甲基化反應作為模型反應，目標產物的收率達到91%；還制備了一系列具有不同官能團的增值甲基化砜。

Me—Methyl

Kaithal等[70]開發了非貴金屬Mn基的催化體系[Mn(CO)2[HN(C2H4PiBrPr2)2]](見圖8(a))，該體系實現了高效的醇β-甲基化反應性能。在甲醇作為甲基化試劑和溶劑的條件下，可以獲得較高的收率(94%)和選擇性(>99%)，且不同的底物醇都可以較好轉化為相應的產物。當使用生物質脂肪醇和二醇作為反應底物時，也可以獲得高選擇性的β-甲基化產物。反應機理研究表明，該過程為金屬-配體協同下的氫轉移反應。Schlagbauer等[71]通過對配體調控開發了另一類Mn基的催化體系(見圖8(b))，可以在更低的催化劑擔載量下和更短的反應時間內實現醇的甲基化反應，該催化體系對很多不同官能團甚至是一些還原性的官能團結構的底物都有非常好的包容性。

圖8 Kaithal等[70]和Schlagbauer等[71]開發的Mn催化劑

2.2 多相催化體系

2.2.1 多相貴金屬催化體系

Oikawa等[65]成功制備了N，N-二甲基甲酰胺(DMF)穩定的納米Ir催化體系，該體系對醇的β位甲基化反應有很好的催化效果，在催化劑使用量降低到摩爾分數10-6時仍可以獲得較高的活性。1H-NMR、TG-DTA和FT-IR表征證明了DMF對納米Ir的保護作用。對于不同的一級醇和二級醇都有優異的催化性能。將納米Pd負載在聚苯乙烯上(sPS-N)獲得的Pd@sPS-N催化劑具有較高的催化甲醇與酮C-甲基化的活性，而且催化劑重復使用多次后催化劑的活性并沒有明顯降低，還可以實現不同取代基的酮高效轉化為目標甲基化產物[49]。Siddiki等[52]使用活性炭擔載的Pt/C催化劑，在無氧化劑條件下分別實現了醇的β-甲基化反應、酮的α-甲基化反應、一級吲哚的C-甲基化反應。該反應經歷的是氫轉移的機理，首先Pt納米顆粒催化甲醇脫氫得到甲醛，然后是醛與親核試劑縮合生成不飽和的中間體，最后不飽和中間體加氫生成目標產物。該催化體系的活性比已有報道的其他體系高出2個數量級，計算表明，活性氫與金屬的吸附能壘與催化活性成正相關。

2.2.2 多相非貴金屬催化體系

Cammarano等[72]證明了H-ZSM-5沸石催化甲醇與甲苯反應中C—C鍵的形成。以H-ZSM-5沸石為催化劑，甲醇與甲苯在固定床流動微反應器中分別在不同溫度下進行反應。在250～550 ℃溫度范圍內，甲醇基本上完全轉化，相應的烷基化產物主要為二甲苯，但也生成了一定量的三甲苯。烷烴上C—H鍵鍵能高且不易活化，因此通過C—H鍵活化進行C-甲基化是很困難的[73-74]。Lee等[75]研究了納米海綿沸石在甲醇催化甲苯甲基化反應中的催化作用，采用中、微孔雙結構導向表面活性劑合成了沸石骨架無序組裝而成的高介孔MFI沸石納米海綿，抑制了甲醇轉化為直鏈烴類的副反應。結果表明，與塊狀MFI沸石相比，骨架厚度為2.5 nm的MFI沸石納米海綿獲得了較高的甲苯轉化率(46.2%)和二甲苯收率；其中，二甲苯的選擇性為73.0%。通過甲苯轉化率和二甲苯選擇性計算得到的二甲苯收率(33.7%)遠高于其他催化劑。MFI沸石納米海綿在活性測試過程中(125 h)，盡管甲苯的轉化率有所降低，但二甲苯的選擇性在整個活性測試過程中幾乎保持不變，其催化劑的催化壽命也優于其他催化劑。

3 甲醇作為甲基化試劑的多能耦合催化體系研究

近年來，在綠色化學發展的背景下，光、電催化甲基化催化體系也展現出高效的催化活性，實現了甲醇與胺和烷烴的甲基化反應。Wang等[76]開發了一種高效的光催化方法，在溫和的反應條件下使用甲醇與Pd/TiO2進行雜環胺和藥物中間體的N-甲基化，相應的產物收率達到90%以上且具有良好的底物普適性，并且催化劑重復使用多次依然保持高效的催化活性。該方法為后期N-甲基化合成復雜的N-甲基雜環胺和多種藥物提供了一種經濟、環保的方法。Liu等[77]報道了一種氮化鎵納米線(GaN NW)光催化劑，使用甲醇作為甲基化試劑，可以實現未激活的sp3和sp2碳氫鍵直接甲基化，機理研究表明，甲醇通過雙分子機理脫水生成了甲基卡賓中間體。通過使用P摻雜GaN NW，檢測到0.038 mmol的甲苯，相當于產率為34%，遠遠高于文獻中報道的在類似反應條件下的收率。該催化體系也展現出良好的底物普適性(見圖9)。

圖9 不同的底物收率以及選擇性比[77]

電化學合成通常被認為是一種功能強大、環境友好和綠色的過程。Meng等[78]以甲醇為溶劑和反應物，通過電化學方法實現了苯丙酮的α-甲氧基甲基化和氨基甲基化反應。甲醇可以作為溶劑在電化學條件下氧化生成甲醛(HCHO)，該產物可能與苯丙酮發生醛醇縮合反應生成烯酮中間體。中間體可與另一親核物質進一步反應，通過加成反應產生甲氧基甲基化或氨基甲基化產物。可以得到更多的氨甲基化產物和更好的產物選擇性。

4 結語與展望

以甲醇為C-1源的甲基化反應是一種廣泛適用的合成高附加值化學品的研究策略，近年來取得了很大的研究進展。綜述了甲醇作為甲基化試劑，以胺、醇/酮以及烷烴有機分子分別通過N-甲基化反應或者C-甲基化反應催化偶聯制備相應的甲基化產品。雖然甲醇作為“理想的”甲基化試劑受到了廣泛的關注，并取得了較好的研究成果。但實現更溫和條件下甲醇的高效N-甲基化或者C-甲基化，仍然面臨很大困難。因此，筆者認為關鍵還是在于設計、制備高活性的均相/多相催化體系。

(1)在均相催化體系方面：均相催化體系具有高活性、高選擇性、反應機理明確的特性。雖然在甲醇作為甲基化試劑的研究中廣泛使用，但是上述性能與均相催化劑結構之間的關系研究不明確。具體為配體中的電子性能的變化、配體與活性中心金屬之間配位后咬合角的變化對催化劑性能的影響少有研究。明確上述電子結構和立體結構的變化對設計、制備高活性均相催化體系具有重要的指導意義。

(2)在多相催化體系方面：現有的研究只是通過催化劑載體的選擇、活性中心金屬的變化以及制備過程中條件的變化來制備多相催化劑，制備的催化劑在一定程度上可以克服均相催化體系不能回收使用的難題，但是催化劑結構、性能與機理的關系仍然不明確。因此，筆者認為通過表面工程例如缺陷位、陽離子構建等手段制備具有特定種類和濃度的酸堿中心的催化劑，有可能成為研究催化劑結構、性能與機理關系的理想載體。開發高效的多相催化體系在甲醇作為甲基化試劑領域具有較好的工業應用前景。

(3)均相/多相融合催化體系的設計：結合均相催化體系具有高活性、高選擇性、反應機理明確以及多相體系可回收利用、易放大和接近與產業化的優勢，設計、制備均相/多相融合的催化體系可能實現溫和條件下甲醇的高效N-甲基化或者C-甲基化。雖然均相/多相融合的理念在例如氫甲酰化、氫轉移等諸多反應領域已經有所報道，但是在甲醇作為甲基化試劑的研究中尚未涉及，因此可以作為有潛力的發展路徑進行探索。