2014版與2019版國內指南用于浸潤性乳腺癌HER2基因擴增判讀的臨床對比分析

陳雪貞，李有恒，王玲梅，彭 穎

（深圳市前海蛇口自貿區醫院病理科，廣東 深圳 518000）

曲妥珠單抗在改善HER2 陽性浸潤性乳腺癌患者臨床預后方面的作用已被廣泛認可；準確判定患者HER2 基因表達狀態對于延長此類患者的總生存時間具有重要意義[1]。目前對于HER2 基因表達狀態的檢測主要采用免疫組織化學法和FISH 法，國內相關判讀標準在2019 年進行了更新，但其對于浸潤性乳腺癌患者HER2 表達狀態的判定有哪些影響尚存爭議[2-3]。本研究收集2020 年1 月至2021 年12 月于深圳市前海蛇口自貿區醫院接受治療的浸潤性乳腺癌患者的病理組織學樣本348 例，均采用免疫組織化學法和FISH 法檢測HER2 表達擴增情況，探討《乳腺癌HER2 檢測指南（2014 版）》與《乳腺癌HER2 檢測指南（2019 版）》（2014 版與2019 版國內指南）用于浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀所得結果的差異。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020 年1 月至2021 年12 月于深圳市前海蛇口自貿區醫院接受治療的浸潤性乳腺癌患者的病理組織學樣本348 例，均采用免疫組織化學法和FISH 法檢測HER2 表達擴增情況。入選患者的年齡為27 ～78 歲，平均年齡為（56.17±8.44）歲，術前均未接受新輔助治療；根據標本類型劃分，手術切除281 例，粗針穿刺67 例。

1.2 HER2 基因擴增判讀

根據2014 版與2019 版國內指南對HER2 基因擴增情況進行判讀，由1 名病理醫師和1 名病理技師完成閱片判讀，達成一致后發出最終報告[4]。

1.2.1 免疫組織化學法 2014 版與2019 版國內指南中免疫組織化學法檢測HER2 表達的判定標準相同，具體如下：0 指無染色或≤10% 浸潤癌腫瘤細胞呈不完整或微弱細胞膜染色；1+ 指＞10% 浸潤癌腫瘤細胞呈不完整或微弱細胞膜染色；2+ 指＞10% 浸潤癌腫瘤細胞呈完整細胞膜中弱染色或≤10% 呈完整細胞膜強染色；3+ 指＞10% 浸潤癌腫瘤細胞呈完整均勻強細胞膜染色。

1.2.2 FISH 法 2014 版國內指南判定標準：（1）陽性指HER2/CEP17 比值≥2 且信號成簇，或HER2/CEP17 比值＜2 且平均HER2 信號拷貝數＞6.0/細胞；（2）陰性指HER2/CEP17 比值＜2，且平均HER2 信號拷貝數＜4.0/ 細胞；（3）不確定指HER2/CEP17 比值＜2 且平均HER2 信號拷貝數為4.0 ～6.0/ 細胞。2019 版國內指南判定標準：（1）陽性指HER2/CEP17 比值≥2 且信號成簇，或HER2/CEP17 比值＜2 且平均HER2 信號拷貝數≥6.0/ 細胞；（2）陰性指平均HER2 信號拷貝數＜4.0/細胞；（3）HER2/CEP17 比值＜2，平均HER2 信號拷貝數≥4.0/ 細胞且＜6.0/ 細胞，需結合免疫組織化學結果評估，即3+為陽性，其他為陰性。

1.3 統計學處理

選擇SPSS 20.0 軟件分析數據；計算檢出率，采用Kappa 值評估一致性；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2014 版與2019 版國內指南用于浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀所得檢出情況

348 例患者依據2014 版與2019 版國內指南采用免疫組織化學法檢測浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增情況，結果顯示兩者一致，HER2（0 ～1+）、HER2（2+）及HER2（3+）檢出率均為14.94%、58.05%、27.01%。348 例患者依據2014 版國內指南采用FISH法檢測浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增情況，結果顯示擴增陽性、陰性及不確定檢出率分別為41.09%、51.72%、7.19% ；而依據2019 版國內指南檢測結果顯示擴增陽性和陰性檢出率分別為40.23%、59.77%。基于2019 版國內指南的FISH 法檢測HER2 基因擴增陽性檢出率由41.09% 下降至40.23%，不確定率由7.2% 降至0.00%，擴增陰性檢出率由51.72% 增加至59.77%。檢出情況見表1。

表1 2014 版與2019 版國內指南用于浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀所得檢出情況的比較（例）

2.2 2014 版與2019 版國內指南用于浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀所得陽性檢出情況一致率的分析

348 例患者依據2014 版與2019 版國內指南采用免疫組織化學法檢測浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增的一致率為100.00%（348/348），采用FISH 法檢測浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增的一致率為92.53%（322/348）。

2.3 基于2014 版國內指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增一致性的分析

基于2014 版國內指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增整體一致率為54.31%（189/348），Kappa 值為0.29 且兩者呈正相關（r=0.63，P=0.00）；具體數據見表2。

表2 基于2014 版國內指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增一致性的分析

2.4 基于2019 版國內指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增一致性的分析

基于2019 版國內指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增整體一致率為55.17%（192/348），Kappa 值為0.26 且兩者呈正相關（r=0.67，P=0.00）；具體數據見表3。

表3 基于2019 版國內指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增一致性的分析

3 討論

已有研究顯示，約15% ～25% 的乳腺癌患者存在HER2 過表達，而此類患者有可能從抗HER2 分子靶向治療中獲益[5]；故治療前準確評估浸潤性乳腺癌對于指導臨床醫師制定個體化治療方案及改善臨床預后的重要性越來越受到人們的認可[6]。本研究納入348 例浸潤性乳腺癌患者，依據2019 版國內指南采用FISH 法檢測HER2 擴增陽性的檢出率為40.23%，而免疫組織化學法檢測HER2（3+）的檢出率為27.01%，其中免疫組織化學法的檢出率與以往報道結果接近，FISH 法檢測因參考指南判定標準存在差異導致陽性率與以往不同[7-9]。2019 版國內指南FISH 法檢測標準在HER2 /CEP17 比值和平均HER2拷貝數基礎上，結合免疫組織化學法檢測結果，對以往檢測結果中不確定這一類型的結果進行了重新判定。本研究結果中，基于2019 版國內指南的FISH法檢測HER2 基因擴增陽性檢出率由41.09% 下降至40.23%，不確定率由7.2% 降至0.00%，擴增陰性檢出率由51.72% 增加至59.77%。筆者認為新版指南能夠為患者HER2 狀態評估提供更為明確的結果，更有助于指導患者分子靶向藥物的應用。需要注意本研究納入的348 例患者中，依據2014 版和2019 版指南評估結果有26 例存在不同，其中3 例因HER2/CEP17比值≥2 但平均HER2 拷貝數＜4.0/ 細胞在2019 版指南中被判定為陰性，現有臨床研究認為此類患者缺乏可從抗HER2 分子靶向治療中獲益的證據[10-11]。本組結果顯示，基于2014 版和2019 版國內指南評估HER2 蛋白表達和基因擴增的整體一致率分別為54.31%（189/348）、55.17%（192/348），Kappa 值分別為0.29、0.25，且兩者均呈正相關（r=0.63，P=0.00；r=0.67，P=0.00）。筆者注意到根據2019 版指南判讀，免疫組化法檢測HER2 （0 ～1+）和（3+）與FISH法檢測 HER2 基因擴增的符合率有所提高，但HER2（2 +）檢測結果符合率下降，總一致率較以往報道結果略有提升。筆者認為這主要與2019 版指南FISH 評估過程中結合免疫組織化學法結果有關[12-13]，故臨床判讀過程中建議基于FISH 法進行HER2 基因擴增狀態檢測，為臨床提供多角度的、更精準的靶向治療依據；此外在可獲得腫瘤組織前提下對于復發灶和轉移灶進行HER2 狀態檢測亦值得重視[14]。

綜上所述，相較于2014 版國內指南，2019 版國內指南可有效提高浸潤性乳腺癌HER2 基因擴增判讀確定性，能夠為臨床治療方案制定提供更多參考。