血漿置換聯合激素沖擊治療系統性紅斑狼瘡合并彌漫性肺泡出血1例

盧帥宏，譚旭宏

（1.貴州中醫藥大學第二臨床醫學院，貴州 貴陽 550002；2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550003）

系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一種多系統損害的慢性自身免疫性疾病，此病患者體內存在大量以抗核抗體為代表的自身抗體。SLE 的不同階段疾病嚴重程度各有差異，常反復復發與緩解，如不及時治療，會造成受累器官的不可逆性損害，最終導致患者死亡[1]。SLE 并發癥多，彌漫性肺泡出血（Diffuse Alveolar Hemorrhage，DAH）是其眾多并發癥中罕見且危重的一種，1904 年由Osler[2]首次報道，發病率為0.63% ～5.4%，致死率高。現階段，SLE 合并DAH 的發病機制尚未完全明確，可能與肺泡微血管炎癥及SLE 引起的肺泡壁免疫復合物沉積導致肺泡出血相關[3-4]，也可能與繼發感染、心力衰竭等相關。SLE 合并DAH 發病率低，相關報道較少，患者的治療效果及預后也各不相同。本文將歸納總結我科收治的1 例SLE 合并DAH 患者的臨床特點及診治經過，并查閱學習有關該病的資料及文獻，探討該病的臨床特征及治療措施，以提高臨床對SLE合并DAH 的認識，抓住有效治療時間窗，改善患者的預后。

1 臨床資料

患者女性，46 歲，因“反復肢軟乏力1+年，復發伴咳嗽、咳痰3+月”于2022 年2 月26 日以“二系減少原因”入住血液科。病程中患者面部隱約紅斑、口干、脫發，完善相關檢查：自身抗體：抗核抗體（+），滴度＞1:3200，抗核抗體核仁型（+），抗雙鏈DNA抗體267.52 IU/mL，核均質型1:1280，抗nRNP/Sm抗體（+），抗Sm 抗體（+），抗SSA（60KD）抗體（+），抗Ro-52（52kd）抗體（+），抗SSB 抗體（+），抗核小體抗體（+），補體C3 0.24 g/L，補體C4 0.02 g/L。血常規：白細胞計數2.73×109/L，血紅蛋白57 g/L。24 h 尿蛋白：尿蛋白2.54 g/24 h，24 h 尿蛋白定量4.57 g/24 h。免疫球蛋白G 27.95 g/L。痰真菌培養提示：白色念珠菌。經會診后診斷SLE，轉入風濕免疫科治療，入風濕免疫科診斷：（1）SLE；（2）狼瘡性腎炎；（3）狼瘡性多漿膜腔積液；（4）狼瘡性血液系統損害；（5）低蛋白血癥；（6）膿毒血癥；（7）真菌感染。予靜脈注射人免疫球蛋白聯合甲潑尼龍沖擊治療，同時口服嗎替麥考酚酯。治療后患者仍持續性干咳。于2022 年3 月2 日靜脈輸注去白細胞懸浮紅細胞2 U 后血紅蛋白升至76 g/L，3 月8 日患者咳嗽加重，咯血，持續低氧血癥，血紅蛋白下降至53 g/L，胸部CT 檢查示雙肺可見彌漫片狀分布、絮狀及網狀密度增高影。經重癥醫學科會診考慮“彌漫性肺泡出血”，不除外“耶氏肺孢子菌肺炎”（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP），轉入ICU。入ICU 診斷：（1）重癥肺炎；（2）DAH 肺出血；（3）PJP ？（4）狼瘡性腎炎；（5）狼瘡性多漿膜腔積液；（6）狼瘡性血液系統損害；（7）膿毒癥；（8）低蛋白血癥。予經鼻高流量輔助通氣改善氧合。該患者于風濕免疫科已行激素沖擊治療，故入ICU 后暫不行激素沖擊治療。治療方案：（1）隔日一次血漿置換治療DAH，聯合甲潑尼龍40 mg/d、硫酸羥氯喹片抗炎、調免疫；（2）亞胺培南西司他丁鈉聯合米卡芬凈鈉抗感染，復方磺胺甲噁唑片（SMZ/TMP）口服治療PJP；（3）預防消化道出血、補充鈣劑、預防骨質疏松及營養支持等治療。4 d 后，患者仍有咯血，呼吸困難未明顯改善，而臨床上PJP 患者大多在治療3 ～5 d 后病情會明顯改善，且PJP 合并DAH 的案例未見報道。考慮DAH 為SLE 導致，再次行甲潑尼龍500 mg/d 沖擊治療3 d。治療2 d 后患者咳嗽減輕，無咯血，肺部影像學檢查示滲出明顯吸收（圖A 為血漿置換前，圖B 為2 次血漿置換后，圖C為血漿置換1 周后，圖D 為血漿置換2 周后），呼吸機參數下調，轉至風濕免疫科繼續行專科治療。患者于2022 年4 月8 日好轉出院。該患者在整個ICU 治療期間，行血漿置換3 次，每次置換血漿量2000 mL。

圖A 血漿置換前肺部影像學檢查結果；圖B 2 次血漿置換后肺部影像學檢查結果；圖C 血漿置換1 周后肺部影像學檢查結果；圖D 血漿置換2 周后肺部影像學檢查結果

2 討論

SLE 臨床表現復雜多樣，早期多不典型，在臨床上易誤診或漏診。本病患者免疫功能低下，常累及腎臟、呼吸、心血管、消化、血液、神經等器官、系統，導致多器官功能障礙[5]。本例患者慢性病程1+年，表現為多系統功能障礙：（1）全身及皮膚黏膜：發熱、面頰部紅斑、脫發；（2）血液系統：貧血、白細胞減少；（3）多漿膜腔積液：心包積液、胸腔積液、腹腔積液；（4）腎臟：肌酐、尿素氮升高，尿蛋白陽性，腎功能不全；（5）多種自身抗體陽性、補體C3、C4 降低。根據2019 EULAR/ACR 系統性紅斑狼瘡的診斷及分類標準[6]，符合SLE 診斷。發病以來患者未接受系統診治，長期處于免疫功能低下狀態，入院后采用激素及免疫抑制劑治療，易感風險升高，主要因呼吸困難、持續低氧血癥轉入ICU。胸部CT 檢查示彌漫性磨玻璃影改變，激素沖擊及免疫抑制劑抗狼瘡治療后病情仍持續進展，當時考慮肺泡出血合并PJP。PJP 是一種機會性獲得性感染，為耶氏肺孢子菌（PJ）感染所致，多見于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者，近年來也常發生于非HIV 感染的免疫功能低下者，如腫瘤、器官移植、接受免疫抑制治療的患者等。PJP 患者的病死率接近50%，其中SLE 患者因免疫功能障礙、接受激素及免疫抑制劑治療，導致PJP 的發生風險增加，為易感人群之一[7-10]。美國胸科協會提出SMZ/TMP 為治療PJP 的首選藥物，用藥3 ～5 d 可緩解臨床癥狀。本例患者接受4 d SMZ/TMP 治療后肺部磨玻璃灶吸收不明顯，無創呼吸機氧濃度仍高，輸血后血紅蛋白仍持續下降，仍有咯血，故排除PJP 診斷，確診為SLE 導致的急性間質性肺炎并肺泡出血，并及時調整治療方向：再次行激素沖擊聯合血漿置換治療。

SLE 合并DAH 發病率低，多為女性，肺外系統最容易累及腎臟，伴嚴重呼吸衰竭者需行機械通氣。明確診斷SLE 后，出現以下4 條中的3 條即可診斷合并DAH[6]：（1）有呼吸困難、低氧血癥、咯血；（2）胸部影像學檢查示新發浸潤影；（3）不明原因貧血，24 ～48 h 內血紅蛋白下降＞15 g/L，且與咯血量不匹配；（4）支氣管鏡檢查或支氣管肺泡灌洗液檢驗提示出血或有含鐵血黃素巨噬細胞。結合病史及相關檢查，本例患者明確診斷SLE，伴咳嗽咳痰，痰中帶血，低氧血癥，胸部CT 檢查示雙肺可見彌漫片狀分布、絮狀及網狀密度增高影，輸血后仍反復貧血，血紅蛋白由76 g/L 降至53 g/L，且能排除其他肺部出血疾病及凝血相關性疾病，符合SLE 合并DAH 的診斷。治療上主要是激素沖擊聯合免疫抑制治療，免疫抑制劑以環磷酰胺及嗎替麥考酚酯為代表，現臨床上生物制劑也應用廣泛。本例患者于風濕免疫科予激素、人免疫球蛋白及嗎替麥考酚酯治療后病情仍高度活動并出現DAH。對于重度或難治性SLE 患者，有指南指出可輔以血漿置換治療[1]，通過血漿置換清除體內的特異性自身抗體﹑可溶性免疫復合物以及參與組織損傷的非特異性炎癥介質和免疫活性物質，促進細胞免疫功能的恢復，以延緩SLE 的進展，繼而改善肺泡出血[11]。2019 年美國血漿置換學會在第8 版《治療性單采術臨床實踐指南》中指出，血漿置換治療技術也被推薦用于治療抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎等風濕性疾病，血漿置換治療可降低合并肺出血患者凝血功能紊亂的發生風險[12]。在一項納入66 例使用血漿置換治療自身免疫性疾病患者的研究中發現，血漿置換對自身免疫性疾病患者是安全有效的，治療過程中未出現與血漿置換相關的死亡病例，且指出血漿置換主要適用于DAH。有研究顯示，在DAH患者中，較死亡組相比，存活組使用激素沖擊聯合血漿置換治療的比率高，且能降低有創機械通氣比率。本例患者明確診斷為SLE 合并DAH 后，在血漿置換的同時再次行激素沖擊治療，肺部情況明顯好轉，氧合改善，避免了有創機械通氣，取得顯著療效。對于重型SLE 患者，目前尚無相關研究表明二次激素沖擊治療能有效改善病情，本研究中僅報道了1 例病例，異質性大，臨床上仍需結合患者病情繼續深入探究。

綜上所述，SLE 合并DAH 十分兇險，進展迅猛，臨床上不易與感染、肺水腫、心力衰竭等相鑒別，對于易發病人群應盡早完善相關檢查排除其他疾病，早診斷，早治療。血漿置換聯合激素沖擊治療對DAH有確切療效，病情危重者應盡早給予血漿置換聯合激素沖擊治療，以控制病情，改善預后。