穴位埋線聯合阿托伐他汀鈣治療老年人高脂血癥的隨機對照試驗

劉美玲，趙天易，顧吉，郭義*

1.201801 上海市嘉定區馬陸鎮社區衛生服務中心中醫科

2.301617 天津市，天津中醫藥大學

我國居民血脂異常情況不容樂觀，患病率呈逐年上升趨勢，2020年發布的《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》指出，我國成人高膽固醇血癥患病率為8.2%［1］。血脂異常是導致動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要原因之一，故積極改善血脂可以降低心血管疾病的發生。臨床改善血脂的首選藥物是他汀類藥物，他汀類藥物常見的不良反應是肌痛、肌炎和肝酶水平升高，10%～15%的患者對他汀類藥物不耐受，服藥1年后幾乎1/3的患者停止治療［2］。盡管調脂方法越來越多，但ASCVD的發病率卻在上升，現有治療方法仍沒有得到充分利用［3］。相比西醫，中草藥和中醫療法治療高脂血癥有優勢［4］，既往研究結果表明中醫藥調脂療效確切且不良反應少［5］。本研究以患有高脂血癥的老年人為研究對象，采用穴位埋線為干預措施，進行隨機對照試驗，針對上海市嘉定區馬陸鎮轄區內患有高脂血癥的老年人特點，辨證論治選取穴位處方，比較穴位埋線聯合阿托伐他汀鈣片和單獨使用阿托伐他汀鈣片對患者血脂指標達標率、血脂水平改善情況、血糖調節、BMI、中醫證候積分等指標的效應差異并對穴位埋線的安全性進行評價，探索穴位埋線聯合他汀類藥物能否起到協同增效的作用，為臨床治療老年高脂血癥患者提供合適的循證干預措施，同時為臨床研究提供參考。

1 研究方案

1.1 研究目標

主要研究目標：比較穴位埋線聯合阿托伐他汀鈣與單獨口服阿托伐他汀鈣在老年高脂血癥患者治療后的血脂達標情況以及血脂水平改善情況。次要研究目標：比較穴位埋線聯合阿托伐他汀鈣與單獨口服阿托伐他汀鈣在老年高脂血癥患者治療后的血脂相關實驗室檢查的差異。探索性研究目標：探索可能影響穴位埋線聯合阿托伐他汀鈣調脂療效的因素以及不同特征人群的效應差異，并進行安全性評價。

1.2 研究方法

1.2.1 試驗設計：該研究為一項隨機臨床試驗，由上海市嘉定區中心醫院醫學倫理委員會批準（倫理批件號2019Q001），并在中國臨床試驗注冊登記（注冊號：CHiCTR2000032792）。

1.2.3 受試者招募：于2020-05-10—08-04在上海市嘉定區馬陸鎮社區衛生服務中心門診招募受試者。

1.2.4 隨機方法：采用隨機簡單數字分組方法將受試者分為埋線組和對照組，具體操作方法如下。首先準備120個信封與120張卡片，并在信封與卡片上按順序寫好編號，然后根據Excel生成的隨機數字表，從隨機數字表中任意一個數開始，沿同一方向，將隨機數字依次記錄在編號的卡片上，同時將1定為埋線組，2定為對照組。卡片填好后，將其裝入對應編號的不透明密封信封，由專人負責保管。當有符合納入標準的受試者同意入組接受治療時，按順序依次打開準備好的信封，按照分組治療方案進行治療。

1.2.5 盲法：對數據分析者和結局評價者實施盲法。由于穴位埋線操作的特性無法對操作者和患者進行設盲，但仍需要做到穴位埋線實施者、結局評價者和數據分析者三者分離，結局評價者與穴位埋線實施者由不同人員擔任。研究單位邀請獨立的第三方進行數據管理和分析，不告知各組接受治療情況。

1.3 受試者篩選

1.3.1 西醫診斷標準：（1）總膽固醇（TC）＞5.18 mmol/L；（2）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）＞3.37 mmol/L；（3）三酰甘油（TG）＞1.70 mmol/L；（4）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L，以上4項符合任何一項或以上者即可診斷為高脂血癥［6］。

中醫診斷標準為（1）中醫體質類型：采用中華中醫藥學會2009年發布的《中醫體質分類與判定》［7］，共包含60個條目，根據得分判定體質類型為痰濕質。（2）中醫證候診斷標準：參照2002年國家藥品監督管理局《中藥（新藥）臨床研究指導原則》［8］，將其分為痰濁阻遏證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、陰虛陽亢證、氣滯血瘀證。符合2項或2項以上主癥者，或者符合1項主癥以及2項或2項以上次癥者，配合兼癥癥狀、舌脈象做出診斷。

1.3.2 納入標準：（1）自愿參加本研究，并簽署知情同意書；（2）年齡60～75歲，性別不限；（3）符合高脂血癥的診斷標準；（4）中醫體質類型為痰濕質。

1.3.3 排除標準：（1）嚴重心腦血管相關疾病：冠心病及其等危癥患者未服用他汀類藥物時LDL-C≤2.07 mmol/L；不穩定型心絞痛、各種心臟手術；Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭；入組前6個月發生嚴重室性心動過速、伴快速心室率的心房顫動、室上性心動過速、急性心肌梗死、腦血管意外；（2）近3個月曾接受過降脂治療的患者或者正在服用會影響血脂代謝的藥物（如肝素、甲狀腺素等）；（3）入組前3個月發生肺栓塞、嚴重創傷或重大手術；（4）肝功能不全或肝病活動期，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）＞參考值上限的2倍；（5）腎功能不全；（6）肌酸激酶＞參考值上限的3倍；（7）活動性感染；（8）1型糖尿病或控制不佳的2型糖尿病患者（糖化血紅蛋白＞8.5%）；（9）持續收縮壓＞160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓＞100 mmHg；（10）惡性腫瘤史；（11）受試對象不可靠者（如藥物濫用、不愿遵守協議或精神病）、不配合協議或程序要求。

1.3.4 若受試者出現以下任一情況，則予以剔除：（1）受試者依從性差，不能堅持本研究治療方案，影響有效性評價者；（2）治療期間受試者出現病情惡化，或出現嚴重不良反應，不能繼續進行治療者；（3）各種原因受試者要求自動退出臨床試驗者；（4）治療期間受試者自行服用相關藥物（如其他降脂藥等），或受試者接受其他可能干擾研究結果的治療。

1.4 干預措施

1.4.1 分組：埋線組采用穴位埋線同時口服阿托伐他汀鈣片，對照組單獨口服阿托伐他汀鈣片。

1.4.2 埋線組選穴：天樞、足三里、豐隆、陰陵泉、三陰交。

1.4.3 穴位定位：取穴均參照2006年中華人民共和國國家標準《腧穴名稱與定位：GB/T 12346—2006》［9］。

1.4.4 針具：選用江蘇鎮江高冠醫療器械有限公司生產的一次性埋線針，規格0.7 mm。選用杭州愛普醫療器械股份有限公司生產的可吸收性外科縫線（PDO），3-0，1 cm。

1.4.5 穴位埋線操作：用鑷子將1節1 cm PDO線從7號一次性埋線針的針尖處放入針體，使線頭對齊針尖內側。用安爾碘棉簽消毒皮膚，消毒范圍以穴位為中心2.5 cm，消毒2遍。左手將穴區皮膚捏緊，將針尖迅速刺入穴位內1 cm（天樞穴刺入穴位3 cm），將針體內的針向內用力，使PDO線留在體內，將埋線針退出，用無菌紗布壓住穴區皮膚出針，如有出血，可加壓止血，檢查是否有線頭露在外面，后消毒針孔，針孔處覆蓋一次性輸液貼固定24 h。每2周穴位埋線1次，共4次。

同時口服阿托伐他汀鈣片（10 mg×14片，哈藥集團三精制藥股份有限公司，生產批號：H20010454）。10 mg/d，連續8周。

1.4.6 對照組：口服阿托伐他汀鈣片，10 mg/d，連續8周。

1.5 療效評價

1.5.1 主要結局指標為（1）血脂指標觀察：治療前后兩組患者血脂水平改善情況。（2）不同ASCVD發病危險分層人群的LDL-C達標情況：低危和中危患者2.6 mmol/L≤LDL-C＜3.4 mmol/L，高危患者1.8 mmol/L≤LDL-C＜2.6 mmol/L，極高危患者LDL-C＜1.8 mmol/L［6］。

1.5.2 次要結局指標為（1）生化指標：觀察治療前后兩組患者載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白a［Lp（a）］、空腹血糖、糖化白蛋白。（2）一般指標：治療前后檢測各組受試者BMI，觀察治療方案對該指標的影響。（3）中醫證候積分：根據2002年國家藥品監督管理局《中藥（新藥）臨床研究指導原則》［8］中各證候的癥狀，對主癥癥狀按照無、輕、中、重分別計0、2、4、6分，對次癥癥狀按照無、輕、中、重分別計0、1、2、3分，舌脈象按照無、有分別計0、1分。

1.5.3 安全性評價：治療前對受試者進行心電圖檢查，治療前、治療第57天即治療結束后第1天對受試者各進行1次肌酸激酶、腎功能、肝功能檢查。

1.5.4 隨訪：治療結束后1個月隨訪1次，進行臨床療效評定，包括血脂、肝功能、腎功能、肌酸激酶。同時判定是否有ASCVD事件發生。

1.6 統計分析方法

應用IBM SPSS 25.0進行統計分析。計量資料以（±s）表示，主要指標療效分析：兩組間LDL-C等血脂四項指標分析采用獨立樣本t檢驗。次要指標療效分析：對中醫證候積分、各種單項癥狀及生化指標的治療前后差值（差值減少率）比較，組內采用配對t檢驗（非正態分布者采用配對符號秩和檢驗），組間采用差值兩樣本均數t檢驗（非正態分布者采用秩和檢驗）。治療前后BMI變化采用秩和檢驗。安全性分析：兩組同一時間點肝腎功能、肌酸激酶等不良反應發生率比較采用χ2檢驗，并列表描述本次試驗所發生的不良事件。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受試者收集及完成情況

本研究為單中心研究，總樣本量共119例，埋線組為59例，對照組為60例。

2.2 基線資料

2.2.1 人口學特征：兩組年齡、性別、飲食習慣、鍛煉情況及吸煙史、飲酒史、長期飲茶史、長期咖啡史比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組人口學基本特征比較Table 1 Comparison of basic demographic characteristics between the two groups

2.2.2 疾病特征：治療前兩組血脂水平、空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白及中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 治療前兩組血脂水平、空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、中醫證候積分比較（±s）Table 2 Comparison of blood lipid levels，fasting blood glucose，glycated hemoglobin，glycated albumin and TCM evidence scores between the two groups before treatment

表2 治療前兩組血脂水平、空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、中醫證候積分比較（±s）Table 2 Comparison of blood lipid levels，fasting blood glucose，glycated hemoglobin，glycated albumin and TCM evidence scores between the two groups before treatment

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，ApoA=載脂蛋白A，ApoB=載脂蛋白B，Lp（a）=脂蛋白a。

疾病特征對照組（n=60）埋線組（n=59）t值P值血脂指標TC（mmol/L）5.71±0.765.73±0.870.1210.904 TG（mmol/L）1.75±0.881.69±0.62-0.4160.678 LDL-C（mmol/L）3.84±0.693.94±0.90-0.5770.506 HDL-C（mmol/L）1.36±0.361.33±0.29-0.4170.566 ApoA（g/L）1.62±0.251.62±0.220.6680.987 ApoB（g/L）1.19±0.161.19±0.240.1600.687 Lp（a）（mg/L）33.34±31.0629.58±28.530.0160.493生化指標空腹血糖（mmol/L）5.7±1.175.79±1.280.4110.682糖化血紅蛋白（%）6.22±0.786.12±0.700.3840.466糖化白蛋白（mmol/L）15.29±2.5615.2±2.17-0.2220.825中醫證候積分（分）11.93±5.6911.96±5.180.0320.974

2.2.3 慢性疾病及家族史情況：兩組糖尿病史、高血壓史、其他慢性病史及家族史比例比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.3 主要結局指標

2.3.1 埋線組治療前后血脂水平的比較：埋線組治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 埋線組治療前后血脂水平的比較（±s，mmol/L，n=59）Table 4 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in the treatment group

表4 埋線組治療前后血脂水平的比較（±s，mmol/L，n=59）Table 4 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in the treatment group

時間TCTGLDL-CHDL-C治療前5.73±0.811.65±0.623.93±0.831.33±0.28治療后4.07±0.711.47±0.572.32±0.681.20±0.20 t配對值17.1522.81715.7435.862 P值＜0.0010.007＜0.001＜0.001

2.3.2 對照組治療前后血脂水平的比較：對照組治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 對照組治療前后血脂水平的比較（±s，mmol/L，n=60）Table 5 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in the control group

表5 對照組治療前后血脂水平的比較（±s，mmol/L，n=60）Table 5 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in the control group

時間TCTGLDL-CHDL-C治療前5.71±0.771.74±0.853.87±0.661.36±0.36治療后4.14±0.641.41±0.622.40±0.541.25±0.26 t配對值15.0703.84316.3123.980 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3.3 兩組在不同時間點血脂水平的比較：兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C治療前后差值、治療后及隨訪1個月水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組在不同時間點血脂水平的比較（±s，mmol/L）Table 6 Comparison of blood lipid levels between the two groups at different time points

表6 兩組在不同時間點血脂水平的比較（±s，mmol/L）Table 6 Comparison of blood lipid levels between the two groups at different time points

血脂水平埋線組對照組t值P值例數數值例數數值TC差值541.66±0.71551.57±0.770.6480.518 TC治療后544.07±0.71554.14±0.64-0.5250.601 TC隨訪1個月375.17±0.66395.31±0.82-0.8360.406 TG差值540.19±0.49550.33±0.64-1.3170.191 TG治療后541.47±0.57551.41±0.620.5620.575 TG隨訪1個月371.85±0.86395.31±21.83-0.9610.340 HDL-C差值56-0.17±0.2556-0.13±-0.27-0.6530.515 HDL-C治療后541.21±0.20551.25±0.26-1.0210.310 HDL-C隨訪1個月371.15±0.22391.28±0.33-1.9800.051 LDL-C差值541.61±0.75551.46±0.661.1000.274 LDL-C治療后542.32±0.68552.40±0.54-0.6890.492 LDL-C隨訪1個月373.26±0.61393.28±0.60-0.1520.879

2.3.4 兩組治療后LDL-C達標情況：LDL-C異常的受試者共92例，其中埋線組48例、對照組44例。兩組受試者治療后LDL-C達標率分別為79.5%和71.4%。兩組治療后LDL-C達標情況見表7。

表7 兩組治療后LDL-C達標情況［例（%）］Table 7 Comparison of LDL-C compliance between the two groups after treatment

2.4 次要結局指標

2.4.1 生化指標和血糖情況：兩組ApoA、ApoB和Lp（a）治療前后差值以及空腹血糖、糖化白蛋白治療前后差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表8。

表8 兩組ApoA、ApoB和Lp（a）和空腹血糖、糖化白蛋白治療前后差值比較（±s）Table 8 Comparison of the differences in ApoA，ApoB and Lp（a），fasting blood glucose，glycated hemoglobin in the two groups before and after treatment

表8 兩組ApoA、ApoB和Lp（a）和空腹血糖、糖化白蛋白治療前后差值比較（±s）Table 8 Comparison of the differences in ApoA，ApoB and Lp（a），fasting blood glucose，glycated hemoglobin in the two groups before and after treatment

指標埋線組對照組t值P值例數數值例數數值脂蛋白ApoA差值（g/L）540±0.13550.03±0.120.0710.944 ApoB差值（g/L）540.35±0.16550.33±0.150.6230.535 Lp（a）差值（mg/L）544.23±10.34551.53±8.471.4900.139血糖情況空腹血糖差值（mmol/L）540.61±0.84550.45±0.95-0.9400.350糖化白蛋白差值（%）54-0.31±1.0055-0.63±1.50-1.3000.170

2.4.2 一般指標：兩組BMI治療前后差值、治療后及隨訪1個月水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表9。兩組治療后BMI臨床判定變化比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表10。

表9 兩組不同時間點BMI比較（±s，kg/m2）Table 9 Comparison of BMI at different time points in the two groups

表9 兩組不同時間點BMI比較（±s，kg/m2）Table 9 Comparison of BMI at different time points in the two groups

BMI埋線組對照組t值P值例數數值例數數值BMI差值540.30±9.41 550.33±0.530.910.351 BMI治療后5425.31±2.705525.18±3.110.240.812 BMI隨訪1個月3625.53±2.654024.72±3.141.200.233

表10 兩組治療前后BMI臨床判定變化比較（例）Table 10 Comparison of the difference in clinical determination of BMI before and after treatment in the two groups

2.4.3 兩組治療前后中醫證候積分差值比較：埋線組治療后中醫證候積分差值為（48.90±24.57）分，對照組為（21.26±21.93）分，兩組比較，差異有統計學意義（t=6.349，P＜0.001）。

2.5 探索性分析

2.5.1 不同性別血脂水平、載脂蛋白、脂蛋白和血糖情況比較：男性和女性，治療后兩組TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、Lp（a）、空腹血糖、糖化白蛋白差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表11～13。

表11 男性和女性治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）Table 11 Comparison of lipid levels before and after treatment in men and women

表11 男性和女性治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）Table 11 Comparison of lipid levels before and after treatment in men and women

性別血脂水平埋線組對照組t值P值例數數值例數數值男TC差值231.56±0.62231.50±0.730.3040.763 TG差值230.23±0.53230.40±0.76-0.8830.382 HDL-C差值24-0.07±0.1724-0.07±0.310.0500.960 LDL-C差值241.42±0.62241.44±0.69-0.1060.916女TC差值311.74±0.77321.62±0.810.5500.581 TG差值310.16±0.47320.28±0.55-0.9830.329 HDL-C差值32-0.23±0.2632-0.17±0.22-0.9500.346 LDL-C差值值321.76±0.81321.48±0.661.4820.143

表12 男性和女性治療前后載脂蛋白、脂蛋白水平比較（±s）Table 12 Comparison of apolipoprotein and lipoprotein levels before and after treatment in men and women

表12 男性和女性治療前后載脂蛋白、脂蛋白水平比較（±s）Table 12 Comparison of apolipoprotein and lipoprotein levels before and after treatment in men and women

性別脂蛋白埋線組對照組t值P值例數數值例數數值男ApoA差值（g/L）230±0.12230±0.11-0.210.83 ApoB差值（g/L）230.32±0.12230.32±0.150.080.94 Lp（a）差值（mg/L）234.31±9.40232.27±8.380.780.44女ApoA差值（g/L）310.06±0.13320.05±0.120.280.78 ApoB差值（g/L）310.38±0.19320.35±0.160.710.48 Lp（a）差值（mg/L）314.17±11.15321.01±8.641.260.21

表13 男性和女性治療前后血糖情況比較（±s）Table 13 Comparison of blood glucose before and after treatment in men and women

表13 男性和女性治療前后血糖情況比較（±s）Table 13 Comparison of blood glucose before and after treatment in men and women

性別血糖情況埋線組對照組t值P值例數數值例數數值男空腹血糖差值（mmol/L）23-1.02±0.7323-0.70±1.13-1.1520.256糖化白蛋白差值（%）230.64±0.95230.31±1.310.9810.332女空腹血糖差值（mmol/L）31-0.31±0.8032-0.27±0.78-0.1850.854糖化白蛋白差值（%）31-0.07±1.0732-0.86±1.61-2.3340.023

2.5.2 不同危險分層血脂水平、載脂蛋白、脂蛋白和血糖情況比較：低危和中危人群，兩組TC、TG、HDL-C、LDL-C治療前后差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；高危人群，兩組TG治療前后差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表14。低危、中危和高危人群，兩組ApoA、ApoB、Lp（a）、空腹血糖、糖化白蛋白差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表15～16。

表14 不同危險分層者兩組治療前后血脂指標比較（±s，mmol/L）Table 14 Comparison of lipid indexes before and after treatment with different risk stratification

表14 不同危險分層者兩組治療前后血脂指標比較（±s，mmol/L）Table 14 Comparison of lipid indexes before and after treatment with different risk stratification

危險分層血脂水平埋線組對照組t值P值例數數值例數數值低危TC差值91.75±0.6751.37±0.780.9530.359 TG差值90.36±0.495-0.05±0.231.8360.09 HDL-C差值9-0.14±0.175-0.22±0.200.4770.642 LDL-C差值91.74±0.5651.40±0.441.1930.256中危TC差值231.68±0.64191.70±0.82-0.0960.924 TG差值230.32±0.46190.52±0.82-0.9740.336 HDL-C差值23-0.15±0.1419-0.13±0.170.0580.954 LDL-C差值231.57±0.77191.50±0.530.3650.717高危TC差值211.57±0.82301.57±0.710.0200.984 TG差值21-0.01±0.49300.30±0.52-2.2150.031 HDL-C差值23-0.17±0.3431-0.10±0.32-0.7900.432 LDL-C差值231.57±0.83311.50±0.730.2860.776

表15 不同危險分層者兩組治療前后載脂蛋白比較（±s）Table 15 Comparison of apolipoproteins levels before and after treatment with different risk stratification

表15 不同危險分層者兩組治療前后載脂蛋白比較（±s）Table 15 Comparison of apolipoproteins levels before and after treatment with different risk stratification

危險分層脂蛋白埋線組對照組t值P值例數數值例數數值低危ApoA差值（g/L）9-0.38±0.195-0.07±0.11-1.150.27 ApoB差值（g/L）90.38±0.0850.32±0.150.900.39 Lp（a）差值（mg/L）97.01±12.2450.78±2.311.110.29中危ApoA差值（g/L）230.04±0.12190.04±0.11-0.150.27 ApoB差值（g/L）230.35±0.15190.35±0.150.900.39 Lp（a）差值（mg/L）233.77±11.12191.69±10.491.110.29高危ApoA差值（g/L）210.06±0.11300.02±0.131.220.23 ApoB差值（g/L）210.34±0.20300.35±0.15-0.120.91 Lp（a）差值（mg/L）233.80±9.05311.56±8.030.940.35

表16 不同危險分層者兩組治療前后血糖情況比較（±s）Table 16 Comparison of blood glucose before and after treatment with different risk stratification

表16 不同危險分層者兩組治療前后血糖情況比較（±s）Table 16 Comparison of blood glucose before and after treatment with different risk stratification

危險分層血糖情況埋線組對照組t值P值例數數值例數數值低危空腹血糖差值（mmol/L）9-0.34±0.525-0.07±0.49-0.9700.351糖化白蛋白差值（%）90.62±0.7950.68±0.92-1.2400.349中危空腹血糖差值（mmol/L）23-0.41±0.8519-0.50±0.630.3770.708糖化白蛋白差值（%）230.30±1.17190.40±1.31-0.3020.764高危空腹血糖差值（mmol/L）210.87±0.7330-0.64±0.85-1.4600.148糖化白蛋白差值（%）210.35±0.5930-0.50±1.19-1.4100.163

2.5.3 不同中醫證候血脂水平、載脂蛋白、脂蛋白和血糖情況比較：不同中醫證候人群，治療前后兩組TC、TG、LDL-C差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。脾腎陽虛證人群，兩組HDL-C差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。痰濁阻遏、肝腎陰虛、陰虛陽亢證人群，治療前后兩組HDL-C差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表17。

表17 不同中醫證候治療前后血脂指標比較（±s，mmol/L）Table 17 Comparison of blood lipid indexes before and after treatment with different TCM symptoms

中醫證候血脂水平埋線組對照組t值P值例數數值例數數值痰濁阻遏TC差值71.69±0.5871.75±0.39-0.2480.808 TG差值70.22±0.327-0.002±0.680.8510.412 HDL-C差值7-0.14±0.187-0.07±0.22-0.570.576 LDL-C差值71.84±0.5871.54±0.570.9420.365脾腎陽虛TC差值50.91±0.8051.42±0.53-1.2030.264 TG差值5-0.08±0.4350.61±1.10-1.2920.232 HDL-C差值5-0.14±0.1650.02±0.06-2.150.002 LDL-C差值50.84±0.6451.44±0.28-1.9460.088肝腎陰虛TC差值191.67±0.75231.38±0.781.2430.221 TG差值190.30±0.59230.45±0.63-0.740.466 HDL-C上差值19-0.06±0.1424-0.13±0.310.860.394 LDL-C差值191.46±0.79241.28±0.590.8680.391陰虛陽亢TC差值191.85±0.64171.87±0.85-0.1110.912 TG差值17-0.06±0.39170.31±0.44-1.8110.079 HDL-C差值19-0.20±0.2117-0.29±0.240.1440.886 LDL-C差值191.89±0.69171.75±0.750.5900.559

脾腎陽虛證和肝腎陰虛證人群，治療前后兩組ApoA、ApoB和Lp（a）差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。痰濁阻遏證和陰虛陽亢證人群，兩組Lp（a）治療前后差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表18。

表18 不同中醫證候治療前后載脂蛋白、脂蛋白比較（±s）Table 18 Comparison of apolipoproteins and lipoproteins levels before and after treatment for different TCM symptoms

表18 不同中醫證候治療前后載脂蛋白、脂蛋白比較（±s）Table 18 Comparison of apolipoproteins and lipoproteins levels before and after treatment for different TCM symptoms

中醫證候脂蛋白埋線組對照組t值P值例數數值例數數值痰濁阻遏ApoA差值（g/L）70.01±0.1570±0.140.070.94 ApoB差值（g/L）70.39±0.2370.40±0.05-0.110.91 Lp（a）差值（mg/L）70.51±4.1779.47±8.98-2.390.03脾腎陽虛ApoA差值（g/L）50.05±0.1050.04±0.120.060.96 ApoB差值（g/L）50.24±0.2050.30±0.14-0.590.57 Lp（a）差值（mg/L）5-0.94±5.705-1.26±5.39-0.760.47肝腎陰虛ApoA差值（g/L）190.02±0.11230.02±0.10-0.160.88 ApoB差值（g/L）190.36±0.14230.34±0.160.480.63 Lp（a）差值（mg/L）192.60±9.1524-0.09±7.881.020.31陰虛陽亢ApoA差值（g/L）190.06±0.14170.05±0.140.190.85 ApoB差值（g/L）170.37±0.16170.33±0.170.800.43 Lp（a）差值（mg/L）199.19±11.92170.54±8.422.490.02

痰濁阻遏證、脾腎陽虛證、陰虛陽亢證人群，兩組空腹血糖、糖化白蛋白治療前后差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。肝腎陰虛證人群，兩組空腹血糖治療前后差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表19。

表19 不同中醫證候治療前后血糖情況比較（±s）Table 19 Comparison of blood glucose before and after treatment for different TCM symptoms

表19 不同中醫證候治療前后血糖情況比較（±s）Table 19 Comparison of blood glucose before and after treatment for different TCM symptoms

中醫證候血糖情況埋線組對照組t值P值例數數值例數數值痰濁阻遏空腹血糖差值（mmol/L）7-0.18±1.397-0.81±0.491.130.28糖化白蛋白差值（%）70.27±0.6870.80±1.01-1.150.27脾腎陽虛空腹血糖差值（mmol/L）5-0.31±0.665-1.82±1.931.660.14糖化白蛋白差值（%）5-0.18±1.6051.12±1.15-1.470.18肝腎陰虛空腹血糖差值（mmol/L）19-0.88±0.7423-0.35±0.59-2.560.01糖化白蛋白差值（%）190.64±0.86230.50±1.190.400.69陰虛陽亢空腹血糖差值（mmol/L）19-0.56±0.7117-0.14±0.83-1.610.11糖化白蛋白差值（%）170.03±1.18170.64±2.19-1.040.30

2.5.4 治療后兩組各個臨床癥狀積分比較：埋線組在改善畏寒肢冷、心悸、溲赤等臨床癥狀方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表20。

表20 治療后兩組各個臨床癥狀積分比較Table 20 Comparison of individual clinical symptom scores between the two groups after treatment

2.6 不良反應

試驗過程中，共發生不良事件5例，均來自對照組，即1例為失眠、1例為肌痛、2例頭暈、1例腹瀉均為輕度不良事件，且無人因此被中止或退出研究。治療結束時埋線組谷氨酰轉移酶（GGT）異常升高發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表21。

表21 兩組不良反應發生情況［例（%）］Table 21 Adverse effects of the two groups

3 討論

3.1 研究對象選擇的討論

預期壽命的逐漸增加與慢性非傳染性疾病的流行率上升有關，這是一個世界性的現象。在公共衛生和資源分配方面，這一負擔將在未來幾十年中代表一項挑戰。因此，對老年患者的慢性疾病（如心血管疾病和相關風險因素）進行適當的管理，對于實現可持續的醫療服務和維持生活質量，將變得越來越重要，即使在老年人群中也是如此。年齡是ASCVD的獨立危險因素［10］，隨著人口老齡化的加劇，優化心血管危險因素以減輕ASCVD負擔勢在必行。隨著女性和男性年齡的增長，TC、LDL-C、TG和ApoB逐漸升高，這在絕經后女性中更為顯著［11-12］。此外，在這一特定年齡組中，關于調脂方法的效果，證據是不一致的。在老年人群中，由于存在其他與年齡相關的共病，其與心血管疾病發病率和死亡率的相關性常較弱［13］。最后，由于年齡相關風險模型有限，無法準確估計老年人的心血管疾病風險［14］。生活方式干預是預防老年人心血管疾病的一種安全有效的方法［15］。然而，老年和高齡患者堅持健康飲食和正確的體育鍛煉方案可能會有困難，因為他們經常出現與年齡相關的癥狀，如味覺障礙、吞咽困難、肌肉無力和固有的走神問題。雖然改變生活方式仍然是控制血脂異常的第一步，但多數患者最終將需要藥物治療。隨著年齡增加，老年人生理功能減退，他汀類藥物的不良反應會加重肌力減弱的癥狀，影響日常生活質量。因此，使用調脂藥物前后應充分評估老年人調脂治療的風險與獲益［16］。目前，老年人作為研究對象采用穴位埋線療程進行隨機臨床試驗是空白，我國老齡化趨勢逐年加劇，老年人的健康情況關乎每個家庭，慢性病的長期療效、生活質量的保證、生存率均是社會熱點。因此，本研究招募60歲以上老年人，探索穴位埋線聯合阿托伐他汀鈣的協同作用及其他可能的收益。

3.2 對臨床陰性結果的討論

從理論上來講，本研究可以得出穴位埋線聯合阿托伐他汀鈣片能更好地改善老年人血脂水平。然而本研究的主要結局指標呈陰性結果，故參考2016年發表在《新英格蘭醫學雜志》的建議［17］，討論這其中的誤差可能源于益下幾個方面。

3.2.1 是否有潛在獲益的趨勢：本研究的主要結局指標，埋線組和對照組在治療前后血脂指標的差值、隨訪1個月、隨訪1年，組內比較有明顯差異，組間比較無明顯差異。埋線組和對照組受試者在完成2個月的治療后，其LDL-C達標率分別為79.5%和71.4%，統計結果顯示組間無明顯差異（P=0.381）。由P值可以發現是“陰性結果”。

3.2.2 把握度是否足夠：研究中納入的病例數不足會增加無法顯示顯著治療效果的風險，即出現假陰性結果（Ⅱ型錯誤）。一般來說，當一項試驗規模太小，無法檢測出適度的治療效果時，不可將研究結果直接定性為“陰性”，而應描述為“非確認性”。回顧研究設計之初對樣本量的估算，采用的參考文獻與本研究的目標人群、納入標準不完全一致，對療效進行了過于樂觀的估計，結果導致樣本量估算偏小。前期Meta分析結果顯示針刺療法在調脂療效方面與他汀類藥物無明顯差異［18］，因此設計本研究，探索穴位埋線聯合他汀類藥物的調脂效果是否可以超過單獨使用他汀類藥物。雖然本研究目前的數據無法支持這一假設，但下一步將擴大樣本量，納入高危人群，繼續探求能否達到這一目的。

3.2.3 主要研究終點的選擇是否合理：前期結果顯示針刺對調脂有效，且與他汀類藥物療效無明顯差異［18］。由此，本研究提出假設，如穴位埋線和他汀類藥物聯合使用，能否在療效上優于單獨使用他汀類藥物。本研究結果提示假說不成立，考慮穴位埋線的療效是否被他汀類藥物減弱。研究發現，針刺能有效調節炎性因子水平，有一定的抗炎作用，能修復血管內皮細胞功能從而治療動脈粥樣硬化［19］。穴位埋線可有效抑制炎性因子及凋亡細胞的釋放，減少疾病的誘因［20］。他汀類藥物具有降脂、抗炎、穩定斑塊作用［21］，達到減少心腦血管事件發生［22］的效果。由此可見，本研究選用的干預措施（穴位埋線、阿托伐他汀鈣）具有抗炎、降脂的作用。不排除阿托伐他汀鈣片的作用機制與穴位埋線一致，而導致陰性結果。

3.2.4 研究人群是否合理：研究出現陰性結果時，反思納入的研究對象是否合理。本研究納入人群年齡超過60歲。老年人是血脂異常的多發人群，選擇這樣的人群對臨床來說更具意義。前期研究結果顯示該轄區女性、肥胖為血脂異常的重要危險因素，但本研究納入標準中依然包括男性，也沒有將肥胖與否加入納排標準。綜上，本研究人群范圍過大，加上樣本量估算偏小，出現陰性結果也就顯而易見了。

3.2.5 治療方案是否合理：《子午流注針經·流注指微針賦》經云：“春夏刺淺，秋冬刺深，各以其時為則；又肥人宜深刺之，瘦人宜淺刺之。”指出針灸肥人宜深刺。《黃帝內經·逆順肥瘦第三十八》“此人者，其體若重，則氣必澀，而血必濁，刺此者，當深其針而久留之，如肥人之數。”針刺肥人除深刺外，還應長時間留針。研究表明可吸收線埋于人體肌肉豐厚的腧穴刺激量可保持2周左右［23］。穴位埋線以線代針，不但實現“當深其針而久留之”還有“入里療頑疾”之功［24］。《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》指出將降低LDL-C水平作為防控ASCVD危險的首要干預靶點，推薦調脂藥物首選他汀類，起始宜應用10～20 mg/d的他汀類藥物劑量，后續可根據個體調脂和耐受情況再調整用藥劑量。綜上，本研究選擇口服阿托伐他汀鈣片10 mg/d。埋線組在此基礎上疊加穴位埋線治療，1次/2周，共治療4次。但本研究的主、次要結局指標并沒有如預期出現明顯差異，針對治療方案設計是否合理，考慮可能與穴位埋線間隔時間相關，本研究以60歲以上老年人為研究對象，其基礎代謝較中青年慢，采用穴位埋線還應考慮到時間-效應成本，減少老年人就醫次數，故選用間隔14 d進行1次穴位埋線作為疊加干預方式。鄭曄等［25］發現穴位埋線對腧穴的刺激會改變，隨著線體的代謝，線體被不斷分解，直至機體完全吸收，其刺激腧穴的作用也逐步減弱。楊璇等［26］在不同間隔時間穴位埋線干預代謝綜合征的對比研究中也發現這一情況，在改善TG、LDL-C、HDL-C、腰圍、空腹血糖和糖化血紅蛋白方面，間隔7 d治療的效果優于間隔14 d。間隔14 d線體對腧穴的刺激作用不能持續達到頂峰而導致臨床療效比間隔7 d的差。下一步試驗設計將縮短間隔時間，探求是否能使穴位埋線效應最大化。

3.2.6 研究執行是否有缺陷：不能高質量的執行研究方案有可能導致療效效應被稀釋，甚至完全消失。本研究是在上海市中醫藥項目基金支持下開展的單中心臨床隨機對照試驗，通過了倫理審查，進行了中國臨床試驗注冊，招募受試者時簽署了知情同意書。在臨床試驗前對相關研究人員進行培訓，培訓內容：嚴格執行臨床試驗方案、正確填寫病例報告表和研究者手冊、入組前簽署知情同意書等，確保所有數據的記錄及時、準確。除了正常的實驗室數據外，對于明顯偏離可接受范圍的數據加以核查，必要時可由醫師給出解釋。不同的研究人員進行數據錄入和統計。面對本研究的最終結果，考慮可能與以下情況有關：首先是試驗設施（包括實驗室設施）沒有進行定期查看或視察，本研究的臨床試驗在社區醫院開展，并將血液送檢至第三方，雖然實驗室每月質控，但并沒有安排專員到第三方實驗室進行定期查看。其次，受試者雖定期復診，但無法確認其是否均按時服藥，是否存在漏服或停止服藥的情況。最后，病例報告表中需人工測量數值是否完全按照培訓時的要求準確完成。

3.2.7 亞組分析是否顯示陽性信號：對主要研究終點為陰性的試驗進行亞組分析是合理的，但得到的結論常不可置信。本研究對人群進行了亞組分型，包括性別、不同危險分層和中醫證候分型。不同危險分層沒有發現陽性結果，但在性別和中醫證候分型均發現陽性信號。在性別分層中，本研究發現女性人群（n=31），兩組治療前后的糖化白蛋白差值有顯著差異，埋線組優于對照組。結合前期研究結果，下一步可以針對女性進行試驗設計，探討穴位埋線是否通過降低胰島素抵抗達到降脂的效果。不同中醫證候分層中，發現陰虛陽亢證人群，治療后Lp（a）差值埋線組優于對照組。從數據中看納入該證候的兩組人群較少，因此無法確定這一陽性信號的可信度。肝腎陰虛證人群，兩組治療后空腹血糖差值，埋線組優于對照組，這與次要結局指標結果不同，而且亞組總人數少于60例，不能說明穴位埋線在降低空腹血糖方面有優勢。以上是在亞組分型下的陽性信號，其可信度還需要進一步研究探討。

3.2.8 次要研究終點是否有陽性發現：通常情況下，當主要結局指標呈現陰性時，要具體分析次要結局指標的結果。本研究的次要結果中，治療前后兩組中醫證候積分差值比較有明顯差異，埋線組優于對照組（P＜0.001）。針對中醫證候，本研究將每一個癥狀單獨分析，結果顯示在改善畏寒肢冷、心悸、溲赤方面埋線組優于對照組。在不良事件中，埋線組未發生一起不良事件，而對照組發生不良事件4例，均為輕度；在GGT這一安全性指標上，本研究發現埋線組發生GGT異常升高的情況少于對照組（P＜0.05），綜上，提示穴位埋線可能有減毒的功效。

3.3 不足及展望

本研究納入人群范圍較廣，故樣本量估算偏小，可能呈現陰性結果。考慮到時間-效應，結合前期研究結果，采用穴位埋線作為干預措施，間隔14 d治療1次，隨著時間推移，線體對穴道的刺激作用逐漸降低，無法維持在頂峰，影響穴位埋線的調脂療效。本研究是在社區醫院開展的單中心臨床試驗，缺乏多中心大型臨床試驗的質量監控和督查，雖然嚴格按照試驗設計流程實施，包括盲法的實施、臨床試驗開展，但實驗室、數據等方面依然存在不足。本研究沒有對患者設盲，針灸臨床試驗對患者設盲需要安慰針，在今后開展的針灸臨床試驗中設置安慰針組，如依然無法實施，對于一些慢性病，可以設置隨機交叉對照或等待隊列來評價針刺的療效。

本研究探索了穴位埋線聯合阿托伐他汀鈣治療老年人高脂血癥，對照組為單獨使用阿托伐他汀鈣。雖然指南推薦他汀類藥物為首選，但考慮到其不良反應，導致患者依從性差，調脂療效不佳。固然本研究主要結局指標的結果呈陰性，但發現該干預措施有協同減毒增效的作用，且臨床試驗期間，收到受試者良性反饋。因此為了進一步探索適合老年人的調脂方案，考慮進行大樣本量的隨機對照試驗。

作者貢獻：劉美玲負責研究的實施，撰寫論文，負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責，監督管理；趙天易負責統計學處理，表的繪制與展示，進行論文的修訂；顧吉進行數據的收集與整理；郭義提出主要研究目標，負責研究的構思與設計，對本研究整體負責。

本文無利益沖突。