HEAD-US-C對血友病A患者臨床分型的評估意義*

張立欣,胡小麗,趙麗娜,班靈英,陳霞*

(貴州醫科大學附屬醫院 超聲中心,貴州 貴陽 550004)

血友病A(haemophilia A,HA)是因凝血因子Ⅷ(blood coagulation factor Ⅷ,FⅧ)缺陷的X染色體隱性遺傳的凝血功能障礙所致的先天性出血性疾病,據國際血友病聯盟(World Fedration of Hemophilia,WFH)統計,發病率約為 1/5 000[1]。根據血友病的診斷標準[2-3],以降低的FⅧ活性大小[4-6]將血友病患者分為重型(FⅧ<1%)、中間型(1%～5%)及輕型(>5%～40%)[7]。HA患者臨床表現與FⅧ降低的情況基本一致,輕型患者出血較少、對骨關節的破壞較輕,重型患者幼兒時期即可出現自發性出血、對骨質的破壞程度較嚴重[8]。評估HA患者關節軟組織及骨軟骨破壞和骨關節畸形的程度[9],WFH推薦的首選超聲評估系統為超聲半定量評估系統(haemophilic early arthropathy detection with ultrasound,HEAD-US),在此基礎上李軍等[10]提出了更適合我國HA患者優化的HEAD-US(HEAD-US in China,HEAD-US-C),該評分指標包括不同關節的滑膜增厚程度、含鐵血黃素沉積、關節腔積液的深度、纖維隔膜的有無、骨軟骨的破壞程度及滑膜增厚伴血管增生情況,但各評價指標對評分的影響及對臨床分型的評估意義鮮有報道。因此,本研究通過男性HA患者的超聲檢查情況,分析HEAD-US-C評價指標與總評分及FⅧ活性檢測結果的相關性,找到某些對關節評估影響更大的評價指標與臨床分型的相關性,為臨床診療提供更加可靠的影像依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2020年8月—2022年11月就診的1～30歲男性HA患者,要求臨床實驗室檢查確診為HA、且能配合研究者完成超聲評估。排除標準:(1)臨床資料收集不全者;(2)有手術史的患者,如滑膜切除術、關節置換術、截肢術;(3)有合并其他關節疾病者,如痛風性關節炎、類風濕性關節炎;(4)銀屑病、系統性紅斑狼瘡等引起關節改變者;(5)不能配合檢查體位者;(6)關節外傷較嚴重,活動受限者。共納入HA患者130例、780個關節(包含踝關節、肘關節及膝關節);根據血友病診斷與治療中國專家共識(2017 年版)及HA診療指南(2022版)[4-5],以降低的FⅧ活性分為輕型(n=39)、中間型(n=31)及重型組(n=60),年齡分別為(10.44±4.79)歲、(9.35±5.75)歲及(10.02±6.22)歲,3組患者年齡比較差異無統計學意義(F=0.311,P=0.733)。本研究經醫院倫理委員會批準(2021123),所有患者或家長對本研究均知情并取得了同意。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集 記錄3組HA患者基本信息,包括姓名、性別、年齡、FⅧ 因子活性、關節異常情況等信息。

1.2.2超聲檢查條件 選擇飛利浦彩色多普勒超聲診斷儀器IU22進行二維超聲和彩色多普勒血流成像檢查。選用高頻線陣探頭,頻率為5 MHz～13 MHz,在肌骨超聲(musculoskeletal ultrasound,MSKUS)模式下進行標準化切面掃查,根據患者的實際情況對深度、焦點、增益及取樣框大小進行調節,儀器調節至彩色多普勒血流成像(color doppler flow imaging,CDFI)時,設置被優化為750 Hz～1 200 Hz的脈沖重復頻率和1個低壁濾波器,顏色增益被上調至剛剛出現噪聲時的水平以下,標準的掃描方案是基于國際預防研究組(International Prophylaxis Study Group,IPSG)[11]提出的標準。

1.2.3肌肉骨骼超聲檢查 所有入選患者均嚴格遵照肌肉骨骼系統超聲標準化指南[12-13],由一位副主任超聲醫師采用二維超聲檢查3組患者的雙側踝關節、膝關節及肘關節的滲出,觀察纖維隔膜、滑膜厚度、含鐵血黃素沉積及骨軟骨改變情況,采用CDFI檢測滑膜增厚伴血管增生情況。

1.2.4HEAD-US-C評分 收集“1.2.2”和“1.2.3”項下的檢測結果,參考HEAD-US-C評分標準[9]進行評分。(1)滲出(關節積液或積血)為:0分=無(<2 mm),1分=少量(2～<5 mm),2分=中量(5 mm～<10 mm),3分=大量(≥ 10 mm)。(2)纖維隔膜:0分=無,1分=存在。(3)滑膜厚度(正常值<1 mm):1 mm～<3 mm、3 mm～<5 mm及≥5 mm分別計1、2及3分。(4)滑膜增厚伴血管增生:1分=少于3處血流信號,2分=3處以上血流信號。(5)含鐵血黃素沉積:0分=無,1分=少量(≤5 mm),2分=中量(>5 mm～<10 mm),3分=大量(≥10 mm)。(6)軟骨改變:1分=回聲稍增強、表面毛糙,2分=輪廓不規則,3分=鈣化。(7)骨侵蝕(形狀不規則的骨皮質破壞):0分=無,1分=存在。(8)骨贅(關節邊緣的骨質增生形成):0分=無,1分=存在。(9)骨重建(關節面不規則和不一致):0分=無,1分=存在。(1)～(9)所有項目之和為HEAD-US-C總評分;為了方便記錄,將(6)～(9)進行骨改變匯總[9]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 HEAD-US-C評價指標

不同分型的HA患者MSKUS檢查結果顯示(表1),共檢查780個關節,膝踝肘關節分別260個,HEAD-US-C評價指標超聲檢出率用[n(%)]表示,膝關節的滑膜厚度、骨軟骨改變、滑膜增厚伴血管增生及踝關節的滑膜厚度的檢出率較高,檢出膝關節滑膜增厚197例(75.8%)、骨軟骨改變175例(67.3%)、滑膜增厚伴血管增生181例(69.6%),踝關節的滑膜增厚70例(58.3%)。不同分型的HA患者膝關節滑膜厚度、含鐵血黃素沉積、骨軟骨改變、滑膜增厚伴血管增生評分比較,差異有統計意義(P<0.05);踝關節滑膜厚度、含鐵血黃素沉積、滑膜增厚伴滑膜血管增生評分及肘關節的含鐵血黃素沉積評分比較,差異有統計意義(P<0.05)。

表1 不同分型HA患者膝、踝及肘關節的HEAD-US-C評價[n(%)]

2.2 HEAD-US-C各評價指標與總評分的相關性

采用Spearman分析所有HA患者的HEAD-US-C各評價指標與總評分的相關性,結果顯示(表2),所有評估指標與總評分呈正相關,其中滑膜厚度、骨軟骨改變及滑膜血管增生與總評分的相關性較高(P<0.05);踝關節的滲出、纖維隔膜評分與總評分未見明顯相關關系(P>0.05);HEAD-US-C各評價指標與FⅧ因子活性呈負相關,其中膝關節滑膜厚度、骨軟骨改變及滑膜血管增生與FⅧ因子活性的相關性較高(P<0.05),膝關節含鐵血黃素、踝關節的纖維隔膜、肘關節滲出及纖維隔膜評分與FⅧ因子活性未見相關關系(P>0.05)。

表2 HA患者HEAD-US-C各評價指標與總評分及FⅧ因子活性的Spearman分析

3 討論

HA主要的病理學特征是反復發作的關節出血,是造成HA患者終身痛苦和殘疾的主要原因[14-15]。HA的病理改變表現為關節反復出血導致大量鐵和含鐵血黃素沉積,當超過滑膜的分解吸收能力時,就會產生大量的蛋白酶和促炎因子,出現滑膜增殖[16-18],引起滑膜缺氧,促進滑膜新生血管的形成,引發再出血[19-20];同時關節軟骨細胞凋亡和細胞外基質降解及纖溶系統激活亦可引發出血,打破成骨細胞和破骨細胞之間的平衡,導致骨質破壞[21]。由此可見,反復出血造成了HA患者的關節滑膜增殖、滑膜新生血管及骨質破壞等病理改變,甚至有研究顯示無任何臨床出血記錄的患者亦存在相同的病理改變[22]。MSKUS可以對HA患者病理過程中出現的滑膜增殖、滑膜新生血管及骨質破壞進行比較可靠的檢查,目前已被美國風濕病學會推薦作為評估疾病活動的檢查方法廣泛應用于風濕病學、骨科及運動醫學中[23]。

本研究中130例HA患者均進行了MSKUS二維及CDFI檢查,不同分型患者比較發現關節破壞越嚴重,超聲表現越明顯,檢出率也就越高,其中滑膜增厚、骨軟骨改變及滑膜增厚伴血管增生的檢出率較高,尤以膝關節較明顯。通過Spearman分析HEAD-US-C各評價指標與關節總評分的相關性,發現有統計學意義的相關性指標中,檢出率較高的滑膜厚度、骨軟骨改變及滑膜增厚伴血管增生評分與總評分呈正相關,且相關性較高;與FⅧ因子活性呈負相關,相關性由高到低為膝關節>踝關節>肘關節。由此可見,關節評分越高,FⅧ因子的活性越低,關節破壞越嚴重,超聲檢查的檢出率也就越高;HA關節的滑膜厚度、骨軟骨改變及滑膜增厚伴血管增生的評分較其他評價指標更能影響HEAD-US-C評估結果,與其它關節相比,作為承重性和活動性較大的膝關節HEAD-US-C評估結果更能反映HA患者病情的嚴重程度,結合FⅧ因子活性,可以更好地指導臨床醫生對病情的判斷。

本研究僅限于FⅧ活性檢測異常的病例,未進行金標準MRI影響檢查對比,所得出的研究結果有限,且并未追蹤患者的治療情況,在今后的研究中將納入正常患者及進行臨床治療的相關性分析,并應用超微血流成像和超聲造影等更加敏感的超聲成像技術[24],為檢出早期、潛在可逆的結構變化,預測疾病的進展提供更多的影像依據。

綜上,HEAD-US-C評價指標中滑膜厚度、骨軟骨改變及滑膜血管增生對HA患者臨床分型的評估意義更大,且與HA臨床分型有一定的相關性,可以較準確的評估骨關節的破壞,超聲醫生在對HA患者進行檢查時應重點關注關節滑膜厚度、骨軟骨改變及滑膜增厚伴血管增生,這對指導HA臨床早期干預及患者預后有比較重要的意義。