注射用母牛分枝桿菌對初治涂陽肺結核伴塵肺患者免疫功能的影響*

田中秋,李慧,魯學明

(1.長沙市第一醫院 結核內科,湖南 長沙 410005; 2.長沙市第一醫院 呼吸與危重醫學科,湖南 長沙 410005)

肺結核是結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病,患者多伴有免疫功能紊亂[1];塵肺是一種由于工作、生活環境中存在無機礦物質粉塵被大量吸入,導致粉塵于肺內潴留出現肺組織網格狀纖維化、彌漫性結節的疾病;由于塵肺患者肺組織出現纖維化、彌漫性結節,故其肺組織更易受到肺結核分枝桿菌侵襲而出現肺結核與塵肺并發的現象[2]。2HRZE/4HR是臨床治療肺結核伴塵肺的常用方案,其中異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇可有效殺滅結核分枝桿菌,但由于初治涂陽肺結核伴塵肺患者不僅感染了結核分枝桿菌,同時其肺部還出現纖維化、彌漫性結節等現象,導致其免疫功能差,治療難度大,進而更易復陽,而僅采用2HRZE/4HR方案治療難以有效改善患者免疫功能,故亟需調整治療方案。注射用母牛分枝桿菌為免疫制劑,可用于調節機體免疫功能,但其對初治涂陽肺結核伴塵肺患者免疫功能的改善情況仍需進一步分析[3],本研究選取50例初治涂陽肺結核伴塵肺患者采用2HRZE/4HR方案治療后、再加用注射用母牛分枝桿菌治療,探討注射用母牛分枝桿菌對初治涂陽肺結核伴塵肺患者免疫功能的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2020年2月收治的100例初治涂陽肺結核伴塵肺患者作為研究對象,采用隨機數字表法分為對照組和試驗組,每組50例。納入標準:肺結核的診斷符合《肺結核與呼吸系統疾病的診斷和鑒別診斷》[4]中相關診斷標準、且塵肺的診斷符合《當代塵肺病學》[5]中相關診斷標準者,近期未使用免疫抑制劑者,對本研究知情同意者。排除標準:注射用母牛分枝桿菌、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇禁忌癥者;合并肺外結核者;有暈針反應、暈血癥,或凝血功能障礙;無法進行注射治療者;肝、腎等器官存在器質性病變者;隨訪丟失、未能完成研究者。本研究經醫院醫學研究倫理委員會審核并批準(KX-2020077)。

1.2 治療方法

兩組患者均采用2HRZE/4HR方案進行化療,2個月強化期:異煙肼片(杭州民生藥業股份有限公司,國藥準字H33021636,規格0.10 g)0.30 g/次,利福平膠囊(沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準字H21021905,規格0.15 g)0.45 g/次(體質量<50 kg)或0.60 g/次(體質量≥50 kg),吡嗪酰胺片(成都錦華藥業責任有限公司,國藥準字H51020877,規格0.25 g)1.50 g/次,鹽酸乙胺丁醇片(沈陽紅旗制藥有限公司,國藥準字H21022349,規格0.25 g)0.45 g/次(體質量<50 kg)或1.00 g/次(體質量≥50 kg),以上藥物均為1次/d,4個月鞏固期。2HRZE/4HR方案化療2周后,試驗組加用注射用母牛分枝桿菌(安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司,國藥準字S20010003,規格22.5 μg)22.5 μg/次、1次/2周;對照組加注射用生理鹽水1.0 mL、1次/2周。2組患者均持續治療6個月,隨訪1年。

1.3 觀察指標

1.3.1病灶和空洞變化 治療6個月時,參照《經皮肺穿刺介入治療難治性肺結核》[6]對病灶和空洞的變化情況進行評價。病灶變化:電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)顯示病灶范圍擴大、或出現新的病灶為惡化,CT片顯示病灶吸收<1/3、但仍可見明顯浸潤病灶為不變,CT片顯示病灶吸收<1/2、但≥1/3、浸潤病灶明顯減少為有效吸收,CT片顯示病灶吸收≥1/2為顯著吸收;病灶治療有效率=(顯著吸收+有效吸收)例數/總例數×100%。空洞變化:空洞平均直徑>治療前空洞平均直徑為增大,空洞平均直徑有所縮短、但仍>1/2治療前空洞平均直徑為不變,空洞平均直徑≤1/2治療前空洞平均直徑、但仍可見為縮小,瘢痕、阻塞消失或愈合為閉合;空洞閉合率=(閉合+縮小)空洞數/總空洞數×100%。

1.3.2炎癥反應及免疫功能指標 治療前及治療6個月時,抽取2組患者外周血8 mL,取4 mL于3 500 r/min離心15 min,收集血清,采用酶聯免疫吸附試驗測定血清白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)水平;取剩余的4 mL全血,采用流式細胞儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司,BriCyte E6)測定全血CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平。

1.3.3涂片轉陰率及復陽率 根據2組患者抗酸染色涂片檢測結果,統計2組患者治療6個月時的涂片轉陰率及隨訪1年后的復陽率,轉陰率=治療6個月后涂片陰性例數/總例數×100%,復陽率=隨訪1年后涂片陽性例數/總例數×100%。

1.3.4不良反應比較 記錄2組患者治療期間發生局部硬結、頭暈、注射部位紅腫、感染的發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者性別、年齡、塵肺分期等一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 病灶和空洞變化

治療6個月時,試驗組病灶治療有效率、空洞閉合率高于對照組,差異有統計學意義(χ2=6.417、8.670,P=0.011、0.003)。見表2和表3。

表2 兩組患者病灶變化情況比較[n(%)]

表3 兩組患者空洞變化情況比較[n(%)]

2.3 血清IL-10、TNF-α及IFN-γ水平

治療6個月時,2組患者血清IL-10、TNF-α水平較治療前降低,血清IFN-γ水平較治療前升高,試驗組變化更顯著,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前和治療6個月時血清IL-10、TNF-α及IFN-γ水平

2.4 全血CD4+、CD4+/CD8+水平

治療6個月時,試驗組患者全血CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前升高,全血CD8+水平較治療前降低,試驗組變化更顯著,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前和治療6個月時全血CD4+和CD4+/CD8+水平

2.5 涂片轉陰率及復陽率

治療6個月時,試驗組涂片轉陰率(94.00%)高于對照組(78.00%),差異有統計學意義(P<0.05);隨訪1年后,試驗組復陽率(2.00%)低于對照組(16.00%),差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組初治涂陽肺結核伴塵肺患者涂片轉陰率及復陽率比較[n(%)]

2.6 不良反應

治療期間,試驗組與對照組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.709,P=0.400)。見表7。

表7 2組初治涂陽肺結核伴塵肺患者治療期間不良反應[n(%)]

3 討論

塵肺患者因肺部潴留大量粉塵,導致其肺部組織功能下降,故塵肺患者易感染結核分枝桿菌,進而并發肺結核,使治療難度進一步加大[8-9]。2HRZE/4HR是常用的治療肺結核伴塵肺的方案,但由于異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇對機體免疫功能改善效果較差,故采用2HRZE/4HR方案治療初治涂陽肺結核伴塵肺患者的周期較長,且復陽率較高,故需對用藥方案進行調整[10-11]。本研究選用注射用母牛分枝桿菌治療初治涂陽肺結核伴塵肺患者,取得了一定的成果。

注射用母牛分枝桿菌是從母牛乳腺內分枝桿菌提取的一種免疫制劑,可對初治涂陽肺結核伴塵肺患者機體免疫功能進行雙向調節,提高機體對結核分枝桿菌的殺滅作用,從而促進病灶的吸收及空洞的閉合,進而提高涂片轉陰率,降低復陽率;且注射用母牛分枝桿菌對患者臟器無明顯損傷,刺激性較小,故其安全性較高[12-13]。本研究結果顯示,治療6個月時,試驗組病灶治療有效率、空洞閉合率、涂片轉陰率升高,隨訪1年后,試驗組復陽率低于對照組,治療期間,2組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義,提示注射用母牛分枝桿菌治療初治涂陽肺結核伴塵肺患者有助于改善患者病灶及空洞情況,提高涂片轉陰率及降低復陽率,且具有良好的安全性,與既往研究報道基本相符[14-15]。

IL-10、TNF-α可加重機體炎癥反應,還會使巨噬細胞、淋巴細胞消亡,進而使結核分枝桿菌的殺滅受到抑制,故二者水平越高,炎癥反應越劇烈,越不利于機體結核分枝桿菌的殺滅[16-18]。IFN-γ是一種可刺激巨噬細胞,提高巨噬細胞吞噬作用的細胞因子,其水平越高,越有利于結核分枝桿菌的殺滅[19-20]。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+為免疫功能指標,CD4+、CD4+/CD8+水平越高,CD8+水平越低,提示機體免疫功能越強[21-23]。本研究結果顯示,治療6個月時,試驗組血清IL-10、TNF-α、全血CD8+水平低于對照組,血清IFN-γ、全血CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組,表明注射用母牛分枝桿菌可減輕初治涂陽肺結核伴塵肺患者炎癥反應,加強機體免疫功能,提高巨噬細胞對結核分枝桿菌的吞噬作用。分析原因可能為,注射用母牛分枝桿菌可刺激初治涂陽肺結核伴塵肺患者機體巨噬細胞產生一氧化氮,從而提高淋巴細胞生成淋巴因子,有效殺滅結核分枝桿菌,減輕患者機體炎癥反應;同時,注射用母牛分枝桿菌可刺激機體產生結核抗體,增加T淋巴細胞的數量,故能提高機體免疫功能[24-25]。

綜上,注射用母牛分枝桿菌可有效減輕初治涂陽肺結核伴塵肺患者機體炎癥,提高免疫功能,進而有助于改善患者病灶及空洞情況,提高涂片轉陰率及降低復陽率,安全性良好。值得注意的是,本研究為樣本量有限的研究,結果可能存在一定偏倚,因此臨床可擴大樣本量進一步探索注射用母牛分枝桿菌治療初治涂陽肺結核伴塵肺的療效。