TACE術治療的原發性肝癌患者血清IL-33水平變化及其對發熱的鑒別意義探討*

莫春明,黃德佳,韋惠章,羅江偉

近年來,原發性肝癌(PLC)發病率在全球范圍內有增加趨勢,在疾病進展到中晚期才有臨床表現,而診斷時多數患者已無法進行外科手術治療,只能采用非手術方法治療[1]。經導管肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是非手術治療PLC的首選方法,但部分患者在TACE治療后效果未達到預期。因此,盡早對TACE治療效果進行評估,及時調整治療方案,提高治療效果具有重要的臨床意義。TACE 為微創術,但在臨床工作中也會發現一部分患者出現栓塞后綜合征(post-embolization syndrome,PES),出現發熱、惡心、疼痛等癥狀[2,3]。PLC患者多伴有乙型肝炎病史,且存在凝血功能障礙、肝功能異常等,在TACE 術后極易出現感染性并發癥。因此,為了正確應對TACE術后發熱,臨床醫師需分辨感染與非感染因素,并給予適當的處理。因此,及早明確TACE術后PLC患者發熱的具體原因,對提高TACE治療效果、降低抗菌藥物濫用具有重要的臨床意義。白介素-33(interleukin-33,IL-33)是一種前炎癥細胞因子,主要以前體蛋白的形式存在于多種細胞核內[4]。既往研究[5]報道,IL-33與多種細菌感染性疾病存在一定的關聯。本研究檢測了TACE術后發熱的PLC患者血清IL-33水平,以探討其診斷細菌感染的價值,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年4月～2022年4月我院診治的PLC患者150例,符合《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[6]的診斷標準,納入患者均接受TACE術治療并出現發熱癥狀。排除標準:合并其他惡性腫瘤;肝癌遠處轉移或多發肝內轉移;存在嚴重的心腦血管疾病;存在血液系統疾病;存在自身免疫性疾病。本研究通過我院醫學倫理委員會批準,患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 TACE治療方法 患者取仰臥位,消毒鋪巾后,在股動脈穿刺點注射利多卡因行局部麻醉,先行股動脈穿刺,置入導管于腹腔干、造影,觀察肝內腫瘤位置、大小、數目和供血等。將導管插至肝總動脈近端,置入微導管和微導絲,將微導管插至腫瘤供血動脈內,造影確定。緩慢注射奧沙利鉑等化療藥物和超液化碘油10～20 mL,行肝動脈栓塞化療,直至所有供血動脈被栓塞完畢。再次造影,不見腫瘤染色,結束手術,拔除導管。在腹股溝處加壓包扎。間隔3～4周,再次行TACE治療,每例治療2～4次。

1.3 感染診斷 經痰液、尿液、血液或體液送培養和細菌鑒定、血清檢測和影像學檢查,綜合判斷細菌感染[7]。

1.4 血清IL-33水平檢測 采用ELISA法檢測(英國Abcam公司)。

1.5 資料收集 根據本研究目的,檢索醫院電子病歷系統,收集患者基本臨床資料,包括年齡、性別、合并癥、HBV感染、酒精肝、腫瘤相關資料(包括肝功能Child-Pugh分級、腹水、TNM分期、腫瘤大小、腫瘤數量)和發熱當日實驗室檢查資料[包括WBC計數、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、IL-33]。

2 結果

2.1 細菌感染與非細菌感染的PLC患者基線資料比較 在TACE術后發熱的患者中,細菌感染組合并糖尿病比率顯著高于非細菌感染組(P<0.05,表1)。

表1 細菌感染與非細菌感染的PLC發熱患者基線資料比較

2.2 細菌感染與非細菌感染的PLC患者基線肝功能和腫瘤指標比較 細菌感染組腫瘤TNM Ⅲ期、腫瘤大于5 cm和腫瘤多發占比顯著高于非細菌感染組(P<0.05,表2)。

表2 細菌感染與非細菌感染的PLC患者肝功能和腫瘤指標(%)比較

2.3 細菌感染與非細菌感染的PLC患者實驗室指標比較 細菌感染組外周血白細胞計數、血清CRP、PCT和IL-33水平顯著高于非細菌感染組(P<0.05,表3)。

表3 細菌感染與非細菌感染PLC患者實驗室指標比較

2.4 血清IL-33和PCT對TACE術后發熱的PLC患者細菌感染的診斷價值 以血清IL-33和PCT水平聯合預測細菌感染的效能顯著優于兩指標單獨預測(P<0.05,表4、圖1)。

圖1 血清IL-33和PCT診斷PLC患者細菌感染的ROC分析

表4 血清IL-33和PCT對PLC患者細菌感染的預測價值

3 討論

全球PLC發病率呈增長趨勢,在惡性腫瘤死亡風險排名中居第三位。肝細胞癌(HCC)其PLC的80%,嚴重威脅人類的生命健康[8]。PLC起病隱匿,早期缺乏典型癥狀。當臨床癥狀明顯時,大多病情已進入中、晚期。TACE屬于一種微創介入化療手段,已在臨床應用了近30年,成為有效治療PLC的姑息性療法之一。對于失去手術機會的肝癌患者,該方法是首選療法[9,10]。然而,TACE術后有眾多的不良反應,如發熱、惡心、嘔吐、腹痛、肝腎功能損害、骨髓抑制等,這些不良反應不僅會影響治療效果,治療過程還會給患者帶來痛苦,有一些患者因為懼怕治療帶來的副反應而放棄治療。因此,如何既發揮TACE術的治療優勢,同時防治該治療手段引起的副作用,是決定肝癌患者抗癌治療效果及生存質量的關鍵。發熱是TACE術后常見的不良反應,臨床醫師通常會選擇抗菌藥物進行預防性抗感染,但引起TACE術后發熱的因素較多。若非細菌感染患者應用抗菌藥物可能出現藥物濫用情況。在TACE術后發熱發生率為49%～100%[11]。有研究[12]認為,TACE術后發熱的可能原因是由于腫瘤和正常肝細胞實質性壞死導致的。此外,TACE術后腫瘤細胞溶解和壞死可能導致炎癥細胞因子釋放和全身性應激反應、侵入性操作和化療藥物的副作用不可避免地影響患者的體內環境和免疫功能的平衡,均可能導致TACE術后發熱[13]。既往研究關于TACE術后PLC患者發生細菌感染的報道不盡相同。有報道,在TACE術后感染的發生率為2.2%[14]。有觀察發現21.4%PLC患者在TACE術后48 h出現發熱癥狀,其中11.9%發熱患者經病原學檢查確診為細菌感染[15]。一般認為,高齡、住院時間較長、腹水和血清白蛋白較低是TACE術后PLC患者發生醫院感染的獨立危險因素[16]。本組患者感染發生率比較高。控制感染危險因素能夠減少PLC患者TACE術后細菌感染的發生,避免抗菌藥物的濫用。因此,早期診斷PLC患者TACE術后發熱的原因,對提高TACE治療效果及防止抗菌藥物的濫用具有重要的臨床意義。

本組細菌感染與非細菌感染的PLC患者性別、年齡、HBV感染、酒精性肝病、Child-Pugh分級比較,差異無統計學意義,而合并糖尿病、TNM分期、腫瘤大小和腫瘤數量有顯著差異。外周血WBC計數、血清CRP和PCT水平是臨床常用的判定細菌感染的指標,但是影響因素較多,個體差異大,影響了對感染性疾病診斷的特異度和靈敏度判斷,故需結合臨床表現及其他實驗室指標綜合判斷。IL-33是由人源基因IL33編碼的蛋白,是IL-1家族成員,能有效驅動輔助因子Th2的啟動。IL-33信號通路誘導下游炎癥和抗炎基因轉錄,從而導致充分的免疫應答[17,18]。血清IL-33水平對胃癌根治術后感染具有良好的預測效能[19]。呼吸道合胞病毒感染小鼠血清IL-33水平明顯升高[20]。本研究結合上述報道,結果提示TACE術后發熱的PLC患者血清IL-33水平變化可能與細菌感染的發生密切相關,可作為預測患者細菌感染的有效輔助指標。

肝癌引起的發熱多是因為腫瘤組織內非感染性炎癥或腫瘤壞死而釋放的致熱源引起的,但同時腫瘤患者抵抗力低下,容易發生感染,這時出現的發熱是感染性的,因此明確患者發熱原因有助于控制TACE術后抗菌藥物的濫用。本研究經ROC 曲線分析發現,聯合血清IL-33和PCT水平預測TACE術后發熱的PLC患者細菌感染的效能較高,有一定的臨床應用價值。既往研究[21,22]報道,血清IL-33信號通路可能在炎癥疾病發生過程中發揮重要作用,且與腦性瘧疾患者病情發展有一定的關聯。本研究結果支持上述觀點。今后,可擴大臨床試驗,探討應用這些指標診斷細菌感染的準確性,為更好地預防和治療TACE術后細菌感染提供更科學合理的依據。

綜上所述,血清IL-33水平升高可以預測TACE術后發熱的PLC患者細菌感染,具有較高的診斷價值。本研究細菌感染率較高,可能與選擇的患者合并糖尿病多和腫瘤晚期等因素有關。