ICIs聯(lián)合TKIs治療HBV相關肝細胞癌患者療效研究*

于雙杰,李元元,畢京峰,福軍亮,宓余強

原發(fā)性肝癌(PLC)是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。根據(jù)GLOBOCAN2020研究估計和相關文獻分析,PLC在全球和我國是第6位最常見的惡性腫瘤,是第2位導致癌癥死亡的原因[1,2]。 到2040年,PLC發(fā)病和死亡人數(shù)可能仍會增加,給全球帶來極大的疾病負擔[3]。根據(jù)病理學劃分,肝細胞癌( HCC) 占 PLC的75%～85%[4]。由于肝癌起病隱匿,乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝硬化是我國肝癌最為重要的危險因素[5]。首次診斷時只有不到30%肝癌患者適合接受根治性治療,系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過程中發(fā)揮重要的作用。目前,應用信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物已在我國被批準用于既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的HCC患者的一線治療方案[4]。程序性死亡-1(PD-1)免疫檢查點抑制劑(ICIs)和酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)聯(lián)合治療HCC患者顯著延長了生存期,但究竟哪些因素會影響預后成為臨床關注的焦點。已有相關研究探討了影響HCC患者治療療效的因素包括患者年齡、性別、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分[6,7]、不同Child-Pugh分級、腹水、乙型肝炎相關HCC、血清AFP水平、白蛋白(ALB)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素( TBIL)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[8-10]。在先前探索血清AFP變化預測索拉非尼治療晚期HCC患者療效效能的多因素分析發(fā)現(xiàn)[11],治療后血清AFP水平降低與更好的無進展生存期(PFS)顯著相關。在接受過一線索拉非尼治療后應用雷莫蘆單抗(ramucirumab,REACH-2)治療HCC患者的3期臨床試驗顯示,血清AFP應答被證明能預測療效[12]。對于ICIs聯(lián)合TKIs治療不可切除的HCC患者預后的因素研究報道還較少。我們應用ICIs聯(lián)合TKIs治療HBV相關的不可切除的HCC患者,觀察了血清AFP水平變化及其對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年9月～2022年1月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心北院區(qū)住院治療的HCC患者44例,男性36例,女性8例;年齡為 32～73歲,平均年齡為55±6歲。經(jīng)組織病理學或動態(tài)增強磁共振成像(MRI)、動態(tài)增強電子計算機斷層掃描(CT)和超聲造影(CEUS)等檢查診斷,并符合HCC的診斷標準[5]。病理學診斷參照WHO發(fā)布的2010年版標準,在慢性肝病背景評估基礎上,重點分析腫瘤細胞分化、特殊細胞類型、生長方式等,明確診斷為HCC。動態(tài)增強MRI、CT或CEUS顯示有動脈期病灶明顯強化、門脈或延遲期強化減退的“快進快出”肝癌典型特征,血清HBsAg或HBV DNA陽性,AFP升高或正常。納入存在門脈癌栓或骨轉(zhuǎn)移行放射治療或?qū)CC病灶行姑息性肝動脈栓塞治療、巴塞羅那臨床分期(BCLC)C期或不適合根治性手術或局部治療B期[13]、基線ECOG評分為0分或1分、Child-Pugh A級或B級患者。排除標準: ①合并自身免疫性肝病、丙型肝炎病毒(HCV)感染及酒精性肝病;②有肝移植史;③內(nèi)窺鏡評估發(fā)現(xiàn)嚴重的靜脈曲張或因門靜脈高壓伴出血高風險的證據(jù);④細菌性腹膜炎等感染或肝性腦病;⑤在第1次給藥前曾接受過任何單克隆抗體、放射、免疫抑制劑或局部治療或中藥治療。本研究獲得解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心醫(yī)學倫理委員會批準(倫理號:KY-2023-7-45-1)。所有患者已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者ICIs抑制劑信迪利單抗注射液[信達生物制藥(蘇州)有限公司,批號:S20180016]200 mg 加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注,于每個周期第1 d應用,每3周為一個治療周期;卡瑞利珠單抗注射液(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,批號:S20190027)3 mg.kg-1,加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注,于每個周期第1 d應用,每3周為一個治療周期;替雷利珠單抗注射液[百濟神州(上海)生物科技有限公司,批號:S20190045] 200 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注,于每個周期第1 d應用,每3周為一個治療周期;給予患者侖伐替尼(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司,批號: H20180052)8 mg(<60千克體質(zhì)量)或12 mg(≥60 千克)口服,1 次/d。觀察治療過程中的不良反應,直至疾病進展,患者無法耐受其不良反應而停止聯(lián)合治療。同時,給予恩替卡韋或替諾福韋酯或丙酚替諾福韋治療[14]。

1.3 療效評定 采用改良的實體腫瘤療效評價標準(mRECIST標準)評價療效[15,16],完全緩解(CR):所有目標病灶動脈期增強掃描顯影均消失;部分緩解(PR):目標病灶動脈期增強顯影直徑總和縮小≥30%;疾病進展(PD):目標病灶動脈期增強顯影直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定( SD):縮小未達PR或增加未到PD。客觀緩解率(ORR)= (CR+PR)/總例數(shù)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%

1.4 血清AFP檢測 使用德國羅氏Cobas 801全自動電化學發(fā)光免疫分析儀檢測血清AFP(羅氏診斷公司)。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SAS 9.4軟件處理數(shù)據(jù),對不符合正態(tài)分布的計量資料以M(IQR)表示,采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher精確概率計算。應用Log-Rank檢驗比較生存曲線。采取雙側(cè)檢驗,P<0.05為有顯著性統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線腫瘤資料比較 本組44例HCC血清AFP水平為396.5±78.3 ng/ml。以血清AFP≤20 ng/ml為正常組,AFP>20 ng/ml為升高組分組,結(jié)果血清AFP升高組存在下腔靜脈癌栓[17,18]比例顯著高于血清AFP水平正常組(P<0.05),兩組其他腫瘤指標占比比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組基線腫瘤資料(%)比較

2.2 兩組療效情況 本組44例HCC患者治療2～24個月,中位治療時間為8(6,26)個月。血清AFP正常組和升高組各失訪2例。截止到2023年7月,隨訪24(10,36)個月。兩組療效見表2。14例血清AFP正常組死亡4例,中位生存時間(mOS)為17.1(14.0,24.0)個月,血清AFP升高組死亡18例,中位生存時間為8.6(4.8,18.1)個月(P=0.01)。在血清AFP正常組中,1例死于肝性腦病和急性腎損傷,1例死于上消化道出血,1例死于上消化道出血和感染性休克,1例死于梗阻性黃疸和肝功能衰竭;在血清AFP升高組中,死于上消化道出血6例(胃潰瘍出血3例、食管胃曲張靜脈破裂出血3例),肝癌破裂出血3例,腹腔感染和感染性休克5例,肝性腦病和肺真菌感染1例,慢性肝衰竭2例,顱內(nèi)出血1例。到目前為止,血清AFP正常組生存10例(71.4%),AFP升高組生存8例(30.8%,Log-Rank檢驗x2=8.54,P<0.001)。AFP升高組中1例PR患者肝內(nèi)和肺部轉(zhuǎn)移灶完全消失,縱隔旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小(圖1);AFP升高組中另1例CR患者巨塊型肝癌明顯縮小,16個月后對肝右葉上段前后交界處(S7/8)邊緣兩處小病灶行局部微波消融治療并繼續(xù)接受ICIs聯(lián)合TKIs治療7月,肝癌病灶呈壞死灶表現(xiàn),門脈主干及其左右支癌栓強化充盈缺損消失,病情穩(wěn)定(圖2)。

圖1 HCC患者腹部MRI和肺部CT平掃表現(xiàn)

圖2 HCC患者腹部MRI表現(xiàn) 實現(xiàn)CR

表2 兩組療效(%)比較

3 討論

有報導以血清AFP水平分層有利于預測乙型肝炎相關HCC患者治療預后[14]。應用侖伐替尼治療基線AFP水平升高的晚期HCC患者,大多數(shù)在治療4周時血清AFP水平持續(xù)降低,表現(xiàn)出更高的客觀影像學應答[15]。在一項接受瑞戈非尼(regorafenib)治療的HCC患者,基線AFP低于400 ng / ml與較長的OS和PFS獨立相關[16]。48例基線AFP≥20 ng/ml的HCC患者接受索拉非尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療后,AFP早期應答在預測療效和預后方面具有較高的臨床價值[17]。AFP早期應答組OS 為13.8個月,AFP早期無應答組為11.1個月。我們評估了基線AFP水平對應用ICIs聯(lián)合TKIs治療無法手術切除的HBV相關HCC患者預后的影響,結(jié)果提示血清AFP升高組病死率較高。

既往報道認為晚期HCC患者中位生存期較短,一般為確診后 6～20個月[18]。對于晚期HCC患者存在骨轉(zhuǎn)移、靜脈癌栓、腎上腺轉(zhuǎn)移等,經(jīng)局部放療等治療,其生存期從5.5～10月不等[19,20]。在105例HCC伴有肺轉(zhuǎn)移患者,在肝動脈栓塞化療術、支氣管動脈灌注化療術、局部放療和射頻消融等治療后,基線血清AFP水平升高對生存不利[21]。應用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期HCC患者中位總生存期為19.2個月,其中中國亞群患者中位總生存期達到24.0個月[22,23]。本研究采用ICIs聯(lián)合TKIs治療晚期HCC患者,獲得了更長時間的生存獲益,但血清AFP水平對治療療效的影響還需要進一步觀察。