靶向IL-6藥物不良反應的信號挖掘:基于FAERS數據庫的真實世界研究

卞葉萍,徐劍,吳玲,鄧曉靜

(南京醫科大學附屬老年醫院 重癥醫學科,江蘇 南京 210024)

白細胞介素-6(Interleukin-6, IL-6)[1]是一種由機體內多種細胞產生的功能廣泛的細胞因子,通過與細胞表面I型細胞因子受體復合物及可溶形式的IL-6受體結合發出信號,發揮廣泛的作用。IL-6的表達失調刺激多種自身免疫性和慢性炎性疾病的發生和發展。近年來,IL-6細胞因子家族的成員開始成為治療感染、炎癥、自身免疫和癌癥的藥物靶標。藥物類別包括針對特定細胞因子或細胞因子受體的單克隆抗體和重組蛋白形式。靶向IL-6已成為免疫介導的炎癥性疾病的主要治療策略,可通過抗IL-6Rα抗體或直接抑制IL-6細胞因子來干擾IL-6通路的特異性受體[2]。截止到2022年底,已經在美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)上市的有4種靶向IL-6藥物:托珠單抗[3-4](Tocilizumab)、司妥昔單抗(Siltuximab)[5]、薩瑞魯單抗(Sarilumab)[6]、薩特利珠單抗(Satralizumab)[7]。臨床應用從以關節病變為主的自身免疫性疾病逐漸延伸到其他疾病,特別是隨著新型冠狀病毒感染的暴發,研究發現病毒感染導致機體過度炎癥反應從而大大增加病死率[8],而靶向IL-6藥物可以通過調控炎癥反應從而改善預后[9]。但是因藥物較新,上市及應用經驗有限,國內對其不良反應的報道較少,在臨床使用過程中仍需密切監測其安全性。美國FDA不良事件報告系統(FDA adverse event reporting system,FAERS)數據庫是一個免費公開的自發報告系統,用于評估藥物上市后的安全性,其中全球上報的藥物不良事件(adverse drug event,ADE)的病例報告是來自于真實世界的數據,是臨床用藥參考的重要指引。因此本研究擬基于FAERS數據庫的靶向IL-6藥物的ADE進行信號挖掘及數據分析,為以后國內此類藥物的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與篩選

為兼顧4種靶向IL-6藥物的上市使用時間,限定研究時間區間為2010年第1季度到2022年第4季度。從FAERS數據庫下載此時間段的ASCⅡ數據包,將數據導入到SAS9.4軟件中。將目標藥物選定為“ACTEMRA”“ATLIZUMAB”“TOCILIZUMAB”“ROACTEMRA”“SILTUXIMAB”“SYLVANT”“SARILUMAB”“KEVZARA”“SAR153191”“SATRALIZUMAB”“ENSPRYNG”,并進行數據清理,刪除重復數據和存疑數據后得到本研究的原始研究數據。

1.2 方法

1.2.1 數據整理及標準化 本研究選用國際醫學用語詞典(Medical Dictionary for Regular Activities,MedDRA 25.1)的系統器官分類(system organ class, SOC)及首選術語(preferred term, PT)對ADE進行標準化闡述和分類,以標準化的SOC和PT為研究對象。

1.2.2 信號強度計算及分析 目前國內外最廣泛使用的ADE的數據挖掘方法主要是比例失衡法,常用的主要有報告比值比(reporting odds ratio,ROR)法、貝葉斯可信區間遞進神經網絡(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)法、比例報告比值法、綜合標準法等。其中ROR法源于荷蘭藥物警戒中心Lareb實驗室,具有偏倚較少、靈敏度較高等特點,因此應用廣泛[10]。BCPNN法將貝葉斯邏輯學和神經網絡結構結合起來,提供了可描述各屬性子集間因果關系的模型,具有比較理想的特異度和靈敏度,是目前國內外應用比較成熟的信號檢測方法[11]。通過公式計算出ROR值和BCPNN值,該數值越大,信號強度就越強,表明目標藥物與目標ADE之間的統計學關聯越強。為保證研究的準確性,本研究同時使用ROR和BCPNN兩種方法進行信號分析,兩者結合可以減少偏倚,以上兩種計算方法均生成1個信號最終確認為產生1個風險信號。

2 結 果

2.1 靶向IL-6藥物不良事件上報基本情況

FAERS數據庫中2010年第1季度至2022年第4季度以4種靶向IL-6藥物為首要懷疑藥物的ADE共55 068例。4種靶向IL-6藥物ADE的性別、年齡、報告者、報告國家及報告年份等基本信息見表1。結果提示FAERS數據庫中存在報告信息填寫不完善的表現,表現為較多未知數據;FAERS數據庫中報告靶向IL-6藥物使用以托珠單抗使用為主,報告涉及的患者中女性居多,年齡集中于45～65歲,上報事件來源以美國及歐洲國家為主,報告年份在藥物上市后呈逐年遞增的趨勢。

表1 靶向IL-6藥物ADE報告的基本信息

2.2 靶向IL-6藥物ADE累及的SOC分析

本研究挖掘得到總的靶向IL-6藥物ADE信號846個。對4種靶向IL-6藥物挖掘得到ADE信號數分別為:托珠單抗850個,司妥昔單抗15個,薩瑞魯單抗190個,薩特利珠單抗30個。使用MedDRA 25.1對ADE信號進行SOC分類,結果顯示,4種靶向IL-6藥物中有3種IL-6受體拮抗劑(托珠單抗、薩瑞魯單抗、薩特利珠單抗),ADE信號共累及27個SOC,其中含有信號個數最多的3個SOC分別為感染及侵染類疾病、各類檢查及各種肌肉骨骼及結締組織疾病;而唯一一個IL-6拮抗劑(司妥昔單抗)似乎顯示出較少的ADE信號,累及的SOC也較少,結果詳見表2及圖1。

圖1 靶向IL-6藥物累及的SOC的ADE構成比

表2 靶向IL-6藥物累及的SOC信號數及ADE構成比

將篩選出的ADE信號與說明書對照,除去可能與目標藥物本身關系不大的社會問題、各類損傷、中毒及操作并發癥、各種手術及醫療操作及各種先天性家族性遺傳性疾病等,結果發現有一些SCO的信號是說明書中尚未提及的,如:(1) 產品問題表現出有較多信號數;(2) 托珠單抗顯示較強信號數的耳及迷路類疾病,也顯示出較多心臟器官疾病信號;(3) 托珠單抗和薩瑞魯單抗顯示出較多的各種肌肉骨骼及結締組織疾病信號;(4) 托珠單抗和薩瑞魯單抗出現精神病類信號;(5) 薩特利珠單抗及薩瑞魯單抗顯示出眼器官疾病信號。

2.3 靶向IL-6藥物ADE信號分析

對上述挖掘出的風險ADE的進行排序篩選出報告例數前20位以及信號強度前20位的ADE進行進一步分析(因篇幅限制,此部分結果未以圖表形式展示)。結果發現所有靶向IL-6藥物的ADE信號分析提示報告例數以及信號強度排名靠前的與說明書基本一致,以感染及侵染類疾病為主,另外各種肌肉骨骼及結締組織疾病有較高的報告例數以及信號強度。針對托珠單抗的挖掘發現,發現說明書中尚未提及可能需要引起關注的ADE有脫發以及治療效果下降。司妥昔單抗的各種檢查的PT顯示出較多例數及較強信號強度,說明書尚未提及如C反應蛋白升高、腹水等,另外細胞因子釋放綜合征、盜汗等在說明書中也尚未提及。薩瑞魯單抗ADE與說明書一致,以感染及侵染類疾病為主,局部注射部位并發癥比較明顯,各種肌肉及骨骼系統疾病ADE增加,但其中值得注意是眼潰瘍及視網膜炎信號強度較高,另外適應障礙伴抑郁情緒雖然報告例數不多也有較高信號強度,這些在說明書中尚未強調。對于薩特利珠單抗的挖掘發現腎臟及泌尿系統疾病如腎盂腎炎、尿路感染、腎臟感染、膀胱炎及腎功能損害等,即使除去感染性因素,也顯示出可能對腎功能有潛在影響,且視神經炎及視力減退等眼器官疾病尚未在說明書中提及,此外深靜脈血栓的報告也需要引起關注。

3 討 論

隨著醫學研究的不斷深入,生物制劑類藥物不斷上市走入臨床,給許多復雜的難治性疾病帶來了新的希望。但是作為一種特殊類型的藥物,由于其臨床使用時間較短,且臨床研究尚未完全深入,導致不良事件可能未完全顯現,尤其是靶向IL-6藥物這種針對體內炎癥信號通路、可能影響廣泛的藥物,潛在的不良反應可能較多[12]。因此本研究針對FDA已經上市的4種靶向IL-6藥物進行深度挖掘分析,為進一步的臨床應用提供參考。

本研究收集了FAERS數據庫中4種靶向IL-6藥物的ADE進行真實世界研究,發現女性患者ADE的報告數量多于男性患者,并且年齡主要集中于45～65歲,提示中老年女性患者使用靶向IL-6藥物可能需要留意ADE的發生。ADE上報數量逐年上升,且近3年明顯增加,在分析原因的時候考慮可能是由于新冠疫情在全球的暴發,過度的全身炎癥反應導致病死率增加,而靶向IL-6藥物在臨床使用過程中顯示出較好的治療作用,因此近3年隨著適應證的擴增藥物使用量也逐年上升,從而ADE的上報也增加[13]。另外,從基本信息來看,FAERS數據庫中較多ADE存在信息填寫不完整以及錯誤的情況,導致出現未知數據的量較大,影響分析結果。這點也為國內藥物不良事件上報工作提供了一些經驗,如何更好地優化上報系統,給用戶提供較為簡潔明了、不易混淆的框架數據填寫系統是不容忽視的問題。

進一步分析靶向IL-6藥物ADE累及的SOC可以為臨床合理用藥提供參考,說明書中提及的ADE累及的系統疾病在本研究中均有檢出信號,提示本研究數據的可靠性。4種靶向IL-6藥物中有3種IL-6受體拮抗劑(托珠單抗、薩瑞魯單抗、薩特利珠單抗),它們涉及的ADE信號共累及27個SOC,其中含有信號個數最多SOC為“感染及侵染類疾病”,這與說明書基本也一致;而4種靶向IL-6藥物中唯一一個IL-6拮抗劑(司妥昔單抗)似乎顯示出較少的ADE信號,累及的SOC也較少。在挖掘出的所有SOC信號中,除去明顯的混雜因素不做進一步討論,我們將篩選出的ADE信號與FDA提供的4種藥物的最新版說明書對照,發現有一些SOC的信號是說明書中尚未提及的,在以后的臨床使用過程中可能需要重視和關注。具體有:(1) 產品問題,從各藥物分析結果看似乎為共性問題,涉及的ADE有針頭問題、針管問題、產品溫度偏移、設備故障及給藥裝置問題等,反映了臨床使用操作過程存在的一些問題,應當引起重視。(2) 托珠單抗顯示較強信號數的耳及迷路類疾病,具體PT包括耳痛、耳瘙癢、耳聾、鼓膜穿孔、產生過多耵聹等,這部分在說明書中尚未提及,需要警惕;另外也顯示出較多心臟器官疾病信號,具體PT如心包炎、心臟毒性、無癥狀性心肌梗死、冠狀動脈瘤等,在說明書注意事項中雖然有心血管風險的警示,但未提及具體的心血管風險的ADE有哪些,本研究結果可能可以作為臨床用藥參考的補充信息;針對托珠單抗的ADE排名及信號強度靠前的PT與說明書對照,發現說明書中尚未提及可能需要引起關注的ADE有脫發以及治療效果下降;另外托珠單抗的說明書中強調還沒有數據表明托珠單抗會產生藥物依賴,但是本研究的信號挖掘顯示有ADE為治療效果下降,這間接說明可能會有藥物依賴的傾向。(3) 托珠單抗和薩瑞魯單抗顯示出較多的各種肌肉骨骼及結締組織疾病信號,且涉及的ADE的PT較多,但這些ADE似乎可能與目標藥物的適應證的臨床癥狀有較多交叉,難以鑒別是目標藥物導致的ADE還是疾病本身臨床表現。(4) 托珠單抗和薩瑞魯單抗出現精神病類信號,具體ADE有預想性焦慮、睡眠障礙、適應障礙伴抑郁情緒等,雖然排名不靠前但對患者的心理影響大,如進一步發展甚至可能導致自殺等嚴重的不良事件,需要引起警惕。(5) 薩特利珠單抗及薩瑞魯單抗檢出眼器官疾病信號,具體ADE為視力減退及眼潰瘍等,雖然信號數及報告例數很少,但這部分在這兩種藥物的說明書中未提及,仍需引起警惕。(6) 司妥昔單抗因上報的ADE較少,可能與其適應證窄應用數量少有關,風險ADE信號大部分與說明書一致,其中各種檢查信號強度及報告例數較多,而說明書中這部分主要重點描述了肝臟功能檢查指標異常以及白細胞減少、血小板減少,未提及C反應蛋白升高、腹水等,另外細胞因子釋放綜合征、盜汗等在說明書中尚未提及[14]。(7) 對薩特利珠單抗的挖掘發現腎臟及泌尿系統疾病,如腎盂腎炎、尿路感染、腎臟感染、膀胱炎及腎功能損害等,即使除去感染性因素,也顯示出可能對腎功能有潛在影響,此外深靜脈血栓的報告也需要引起關注。

本研究存在一定的局限性:(1) FAERS數據庫的上報數據存在填報信息不完善如少報、漏報以及報告不完整的情況,所以可能導致挖掘出的信號存在低估可能性,出現信息偏倚;(2) 從報告的基本信息可以看出,報告來源以美國為首,歐美國家占大多數,種族偏倚可能較大;(3) 本研究采用的ROR法和BCPNN法只能從統計學上反映出目標藥物與ADE的關聯程度,并不能說明使用目標藥物與ADE的因果關系,也不能說明ADE發生率的高低;(4) 本研究尚未對于風險ADE出現的原因和機制進一步深入探討,后續需要更多證據級別更高的研究對本研究相關結論加以證實。

本研究通過對FARES數據庫的挖掘分析,研究了真實世界中臨床使用靶向IL-6藥物過程中發生的各系統ADE信號。結果提示,除說明書提示的常見不良反應外,在臨床應用時應對靶向IL-6藥物引起的發生率高且信號強的ADE給予重點關注。在使用靶向IL-6藥物應做好用藥評估,使用中應密切監測上述指標以及原發疾病進展,如發生ADE或疾病進展,應及時進行干預,保障患者的用藥安全。