抗癌藥物甲狀腺毒性及其非臨床評價的研究進展

蔣慧君,楊軼青,王旭

(1.南京市玄武區紅山社區衛生服務中心,江蘇 南京 210018; 2.南京市玄武醫院 內科,江蘇 南京 210018;3.南京醫科大學附屬兒童醫院 內分泌科,江蘇 南京 210008)

近年來隨著創新藥物研發投入的不斷增長,特別是免疫治療和靶向治療技術的突飛猛進,抗癌藥物的種類愈發多樣。在滿足更多臨床需求的同時,作為藥品評價重點之一的安全性問題也引起了更多的關注。相比于傳統治療手段常見的肝腎毒性以及生物制品常見的免疫原性和免疫毒性等,藥物的內分泌毒性未獲得足夠的重視。甲狀腺是人體最大的內分泌器官,因而也是具有潛在內分泌毒性藥物的常見靶器官之一。甲狀腺損害破壞機體甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)平衡,導致一系列繼發性表現,包括體重、外貌、心臟甚至精神方面問題等[1-2],孕期甲狀腺功能異常還可能影響胎兒生長和神經發育[3-4]。本文作者擬通過總結目前美國FDA已批準上市的明確具有甲狀腺相關不良反應的代表性抗癌藥物藥學審評資料及其毒作用機制,探討非臨床毒理研究對于臨床甲狀腺相關不良反應的預測價值和不足,為后續抗癌藥物甲狀腺毒性的評價提供參考。含碘藥物或放射性碘同位素與甲狀腺毒性關聯相對明確且研究較為透徹,本文不再贅述。

1 抗癌藥物臨床甲狀腺相關不良反應

通過檢索美國FDA已批準上市藥品公開的最新標簽信息,識別具有臨床甲狀腺相關不良反應的代表性藥物,匯總在表1中。無論大分子還是小分子藥物均有可能導致甲狀腺功能異常。同類藥物臨床應用后所產生甲狀腺毒性表現也可能有所不同。下文將對代表性酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)、免疫檢查點抑制劑、沙利度胺同系物、貝沙羅汀等藥物的甲狀腺相關不良反應進行歸納總結。

表1 代表性抗腫瘤藥物及其甲狀腺相關不良反應

1.1 TKIs

TKIs是目前最有效的抗腫瘤藥物之一,通過抑制受體酪氨酸激酶及其下游通路,導致細胞增殖以及血管生長抑制,腫瘤細胞可因營養和氧氣供應不足等原因而死亡[5]。甲狀腺功能異常是TKIs臨床常見不良反應,包括甲狀腺功能亢進癥(甲亢)和甲狀腺功能減低癥(甲減)。其損傷機制可能是由于藥理學作用導致的甲狀腺血管形成異常,造成甲狀腺缺血[6]。甲狀腺血流迅速降低可能導致缺血性甲狀腺炎和一過性的甲狀腺毒癥,而后進展成為甲減。盡管不同的TKIs的藥理作用機制類似,但由于靶標的酪氨酸激酶種類差異可能會導致甲狀腺功能異常的發生率不同,但大部分TKIs治療相關的甲狀腺不良反應均可經有效治療而控制。此外,在索拉非尼治療分化型甲狀腺癌患者時觀察到顯著的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平升高[7]。TSH水平在此類患者中應每月進行監測,并及時根據監測結果調整甲狀腺替代治療方案。

1.2 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑通常為單克隆抗體類藥物,其靶點多樣(如PD1、PD-L1、CTLA-4等),但基本原理都是通過激活患者自身免疫系統殺傷腫瘤細胞,以達到免疫治療的目的。該類產品單藥或聯合治療在臨床試驗中發現存在甲減、甲亢和甲狀腺炎風險。其發生機制與藥理作用有關,均為免疫介導[6]。有研究[8]報道免疫檢查點抑制劑治療后發生免疫相關內分泌異常的患者相對預后較好,可能是由于上述患者免疫功能激活水平更高,但這一結論尚需充分驗證。也有研究報道伊匹單抗(抗CTLA-4單克隆抗體)聯用納武單抗(抗PD-1單克隆抗體)治療的甲減/甲狀腺毒癥發生率要遠高于伊匹單抗單藥治療[9]。對于用藥后出現原發性甲狀腺功能異常的患者,亞臨床甲減可以密切觀察和隨訪;甲亢通常為一過性,可能需要短期使用β受體阻滯藥。

1.3 沙利度胺及其同系物

沙利度胺及其同系物(如來那度胺)主要用于治療多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征和套細胞淋巴瘤。其抗腫瘤機制包括抗血管生成、抗腫瘤細胞增殖及免疫調節作用[10]。甲減(包括亞臨床甲減)是此類藥物臨床使用最常見的甲狀腺相關不良反應。來那度胺治療的患者亦可見甲亢。潛在的甲狀腺毒性機制包括由于藥理作用相關的抗血管生成作用,導致缺血性甲狀腺炎;以及對于細胞因子和T細胞的直接調控作用可能導致的機體對甲狀腺產生自免疫[11]。腫瘤患者在使用沙利度胺或其同系物治療開始之前,推薦對甲狀腺功能及TSH水平進行檢測和評估,并且在治療期間每2～3個月進行1次監測。

1.4 貝沙羅汀

貝沙羅汀是第三代維甲酸類似物,選擇性激動視黃酸X受體(RXR),用于治療皮膚T細胞淋巴瘤。RXR屬于核受體超家族。三碘甲狀腺原氨酸(tri-iodothyronine,T3)與TH受體結合后與RXR形成異源二聚體,對表達TSH β亞基的基因轉錄進行負反饋調控,減少TSH產生[12]。此外,貝沙羅汀用藥后能夠顯著抑制TSH的分泌,導致血清TSH迅速降低。也有研究報道它能夠促進TH代謝。臨床應用貝沙羅汀常見可逆的中樞性甲減,用藥后即推薦對甲狀腺功能進行監測。替代治療通常有較好的療效以維持TH水平。正常的甲狀腺功能也有助于控制貝沙羅汀的高甘油三酯血癥不良反應。

2 非臨床毒理研究與臨床甲狀腺毒性

盡管在腫瘤背景下臨床甲狀腺毒性可能不作為重點關注的不良反應,但我們仍應意識到早期識別和發現患者的甲狀腺相關不良事件有助于提高患者生活質量和治療依從性,因此其重要性不應被忽視。非臨床毒理研究可以預測研究藥物的臨床不良反應,判斷靶器官或靶組織,為臨床不良反應監測及防治提供參考。

2.1 非臨床毒理研究中甲狀腺相關異常

前述的12種抗腫瘤藥物中有7種在非臨床毒理研究中觀察到甲狀腺相關異常(表2)。其中貝沙羅汀的大鼠重復給藥毒性研究觀察到的雄性動物甲狀腺出血被認為是繼發于供試品導致的凝血異常,因此甲狀腺未被判定為靶器官。事實上,表2所匯總的僅占上述藥物審評資料毒理研究組合中很有限的部分,大量毒性試驗并未觀察到陽性結果,提示非臨床毒理研究預測臨床甲狀腺毒性有一定的難度。此外,同種藥物不同毒性研究之間結果也存在不一致的情況。

表2 代表性抗腫瘤藥物非臨床毒理研究甲狀腺相關發現

上述6種藥物(除貝沙羅汀)結果為陽性的毒性試驗有以下特征:(1) 非嚙齒類動物為主要的實驗動物種屬,嚙齒類動物的實驗數量相對較少;(2) 所有的試驗均為重復給藥毒性研究;(3) 甲狀腺相關的評價以病理學為主,包括甲狀腺絕對重量和相對重量、解剖肉眼觀察和組織病理學研究,而甲狀腺功能檢測較為罕見。并且甲狀腺病理與甲狀腺功能的改變往往缺乏一致性。在表2匯總的甲狀腺病理學結果中,組織病理學的改變特異性較差,可能難以與動物本身自發病變以及供試品藥理學作用相關的改變進行鑒別。甲狀腺功能可能是目前毒理研究中最直接反映甲狀腺病變的檢測項目。但在實際研究中甲狀腺功能檢測開展的情況較少,且并非所有開展檢測的試驗中均獲得陽性結果,可能與給藥劑量、給藥周期、實驗動物與人類的種屬差異等有關。

2.2 甲狀腺毒性相關的非臨床研究指導原則

目前國內尚無針對藥物甲狀腺毒性或內分泌毒性評價的指導原則。美國FDA于2015年9月發布了藥物內分泌相關毒性的非臨床評價指導原則(以下簡稱為指導原則),國內已有專家對該文件進行了詳細的解讀[13]。作者結合指導原則的內容及甲狀腺的特殊性,從研究準備階段、研究階段及研究完成后的總結階段分別闡述對非臨床藥物甲狀腺毒性研究的思考。

由于非臨床毒性試驗對于臨床甲狀腺毒性的預測效能相對有限,因此在研究開展之前進行充分的藥物背景調研并評估甲狀腺危害的風險尤為重要。研究者需要了解該藥物基本信息,包括化學結構、藥理作用機制以及前期已有的研究資料。根據上述信息評估受試物是否可能具有擬/抗TH活性,作用于TH受體或干擾TH的合成、轉運、代謝、分泌過程。具有相似結構或共同靶點的同類藥物是否具有臨床甲狀腺毒性也是重要的判斷依據之一。假如上述評估提示受試物具有潛在風險,則建議后續研究中予以關注。

美國FDA認為標準的非臨床測試組合能夠充分地評估內分泌系統相關毒性風險。根據指導原則的內容,常規的研究內容可能包括:(1) TH與核受體或TSH與跨膜受體結合活性,及藥物代謝酶和轉運體的相互作用。必要時進一步闡明具有結合活性的藥物是否具有生物學活性。(2) 可能涉及TH信號轉導通路的藥理作用的研究。(3) 重復給藥毒性研究。研究中評價甲狀腺器官重量、肉眼病變、組織病理學及相關的血生化改變。值得注意的是,不僅僅是甲狀腺本身,受TH調控的靶器官的異常也可能提供重要的線索,例如心臟和中樞神經系統甚至行為改變。對于評估為高風險的藥物,甲狀腺功能檢測可以提供直接的甲狀腺毒性依據。通常甲狀腺功能檢測結合組織病理學以及其他相關數據在非臨床研究中足以評價甲狀腺異常。如需確認甲狀腺自免疫狀態,必要時可對甲狀腺自身抗體進行檢測,包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)和促甲狀腺素受體抗體(thyrotrophin receptor antibody,TRAb)等。(4) 生殖和發育毒性研究。大量研究[14-16]表明TH對于男性和女性的生育力及胎兒和幼兒的生長和神經系統發育具有重要作用。一般情況下申請人都會根據需要開展標準的生殖和發育毒性試驗對藥物進行評價。(5) 致癌性試驗。TH異常可能與包括結腸癌、乳腺癌、肺癌等在內的一系列癌癥的發生和轉移有關[17-18]。盡管致癌性試驗最初目的在于識別藥物致瘤可能,但通過腫瘤類型以及病理、生化等指標組合亦能夠幫助識別下丘腦-垂體-甲狀腺軸的異常。

研究完成后需要進一步匯總試驗結果,綜合分析甲狀腺毒性風險及臨床相關性,判斷是否需要開展額外的試驗。首先,申請人需要判斷已開展研究的結果是否已充分表征甲狀腺毒性風險。對于提示有風險并且觀察到劑量反應關系的受試物,假如人類暴露量可能接近或高于NOAEL劑量下的動物暴露量,則需要考慮額外的研究。指導原則認為動物中內分泌效應發生的劑量對應的暴露量遠高于人類暴露(例如50倍以上)的情況下通常不需要進一步研究。對于內分泌效應為藥理相關的藥物,除非臨床相關性不明,否則一般也無需額外研究。考慮到內分泌干擾效應的發育毒性特點,假如出生后動物在哺乳期的暴露不充分,可能需要考慮采用出生后幼齡動物直接給藥以評估兒科用藥的風險。除此之外,額外的研究可能還包括機制研究,在臨床試驗中增加甲狀腺毒性相關終點的檢測等。指導原則認為特殊情況下,申請人應尋求監管部門的建議。