依托泊苷+順鉑同步放化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床觀察

盛源 汪濤

【摘要】? 目的? ? 探討依托泊苷+順鉑同步放化療聯合卡瑞利珠單抗治療局部晚期非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床療效。方法? ? 將2019年1月—2021年12月期間在羅田縣人民醫院接受治療的68例局部晚期非鱗NSCLC患者作為研究對象，按治療方式的不同分為聯合組和對照組，各34例。對照組給予依托泊苷+順鉑同步放化療治療，聯合組在對照組基礎之上給予卡瑞利珠單抗進行輔助性治療。對2組患者近期療效進行評估，采用流式細胞術對2組患者誘導性T細胞（CD4+）、抑制性T細胞（CD8+）等T淋巴細胞亞群進行檢測，采用發光免疫分析儀對2組患者血清癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）水平進行比較，記錄不良反應總發生率。結果? ? 治療2個周期后，聯合組患者近期有效率明顯高于對照組（P<0.05）；治療2個周期后，聯合組外周血CD4+及CD4+/CD8+水平明顯高于對照組（P<0.05）；治療2個周期后，聯合組血清CA125、CEA水平均明顯低于對照組（P<0.05）；2組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? ? 依托泊苷+順鉑同步放化療聯合卡瑞利珠單抗可以提高局部晚期非鱗NSCLC患者近期療效，提高患者免疫功能，改善腫瘤標志物水平，且不會增加不良反應。

【關鍵詞】? 局部晚期非鱗非小細胞肺癌； 依托泊苷； 順鉑； 卡瑞利珠單抗； 同步放化療

Clinical observation of etoposide + cisplatin concurrent radiochemotherapy combined with caralizumab for locally advanced non-squamous non-small cell lung cancer

Sheng Yuan，Wang Tao. The Luotian County People's Hospital，Luotian，Hubei? ?438600

【Abstract】? Objective? ? To investigate the clinical efficacy of etoposide + cisplatin combined with carlizumab in locally advanced non-squamous non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods? ? 68 patients with locally advanced non-squamous NSCLC treated in our hospital from January，2019 to December，2021 were selected as the study objects and divided into 34 combined and control group.The control group was treated with etoposide plus cisplatin concurrent chemoradiotherapy， and the combined group received caralibizumab on the basis of the control group.Recent efficacy of the two groups was evaluated，cytometry to test T lymphocyte subsets including induced T cells （CD4+） and inhibitory T cells（CD8+） by flow cytometry，serum cancer antigen 125 （CA125） and carcincoembryonic antigen （CEA），the total incidence of adverse reactions was recorded. Results? ? After 2 cycles of treatment， the recent response rate of the combined group was significantly higher than the control group （P<0.05）， CD4+ and CD4+/CD8+ in the combined group（P<0.05）， and serum CA125 and CEA levels were significantly lower than the control group（P<0.05） between the two groups（P>0.05）. Conclusion? ? Eetoposide+cisplatin concurrent chemoradiotherapy combined with carizumab can improve the recent efficacy， immune function and tumor markers in patients with locally advanced nonsquamous NSCLC without increasing adverse effects.

【Key Words】? Locally advanced non-squamous non-small cell lung cancer； Etoposide； Cisplatin； Carrelizumab； Concurrent chemoradiotherapy

中圖分類號：R735.2? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）29-0015-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.29.005

非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上，其中25%～40%屬于局部晚期（Ⅲ期）。對于局部晚期非小細胞肺癌的標準治療，指南推薦予以根治性同步放化療，對老年或伴有其他并發癥或耐受性差的患者予以序貫放化療。在根治性同步放化療中，化療方案主要是以鉑類為基礎的雙藥方案[1]。臨床主要采用EP（依托泊苷/順鉑）、PC（順鉑/紫杉醇）治療NSCLC [2]。依托泊苷是一種常見鉑類化療藥物，其抗腫瘤效應主要是通過介導細胞周期來實現，單獨使用效果欠佳，需要與其他鉑類抗腫瘤藥物聯合使用[3]。依托泊苷+順鉑聯合同步放化療在治療非鱗NSCLC患者中得到了使用，并取得了一定的臨床效果[4]。隨著藥理學發展，國內學者通過對程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑的相關研究，研制了一種新型藥物——卡瑞利珠單抗，其在惡性腫瘤治療方面具有良好效果[5]。既往關于卡瑞利珠單抗研究主要集中在其聯合卡鉑+培美曲塞化療治療晚期NSCLC患者中[6]，但其應用在局部晚期非鱗NSCLC患者治療中的報道較少，尤其是聯合依托泊苷+順鉑同步放化療。基于此，本研究對2組患者采取不同治療方案，旨在進一步分析卡瑞利珠單抗在同步放化療過程中的作用，為今后臨床局部晚期非鱗NSCLC患者有效治療方案的選擇提供一定思路和建議。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取羅田縣人民醫院2019年1月—2021年12月期間收治的68例局部晚期非鱗NSCLC患者作為研究對象，按照治療方式的不同分為聯合組和對照組，各34例。對照組男性24例，女性10例；年齡32～64歲，平均年齡（52.14±4.44）歲；存在吸煙史19例；臨床分期，Ⅲ A期14例、Ⅲ B期20例。聯合組男性20例，女性14例；年齡33～65歲，平均年齡（53.65±4.87）歲；存在吸煙史18例；臨床分期，Ⅲ A期16例、Ⅲ B期18例。2組患者性別、年齡、吸煙史、臨床分期等一般資料對比差異無統計學意義（P>0.05），結果具有可比性。

納入標準：經病理檢查確定為局部晚期非鱗NSCLC；對患者和家屬詳細講述2種治療方案后，獲到患者及其家屬同意；患者生存期評估≥3個月；可以配合完成2個周期治療。排除標準：合并其他惡性腫瘤；患有自身免疫系統疾病；對鉑類化療藥物強烈過敏；（4）處于哺乳期或妊娠期。

1.2? ? 方法? ? 對照組給予依托泊苷+順鉑同步放化療，三維適形放療。患者取仰臥位進行 CT掃描并對形體進行標記，明確腫瘤靶區（GTV），臨床靶區（CTV）、計劃靶區（PTV）；當患者縱隔淋巴結出現侵犯時，治療靶區需包含同側肺門，使用90%等劑量線對PTV 95%區域進行包繞；雙肺、脊髓、心臟受照劑量分別是V20≤25%、≤45 Gy、V40≤40%。采用多葉光柵技術進行治療，6 MV X射線作為放射源，常規分割照射，2.0 Gy/次，5次/周，總劑量60～64 Gy。若患者出現鎖骨上區淋巴結轉移，可以給予10 MV X射線及電子線混合照射，將總劑量調整到65～70 Gy。同步給予依托泊苷+順鉑化療，依托泊苷（齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20143143，5 mL/支）和順鉑（齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20073652，10 mg/瓶），均采取靜脈滴注方式輸入，劑量分別為50 mg/m2、75 mg/m2。治療分5 d完成，以21 d為1個周期，連續治療2個周期。

聯合組在對照組基礎之上給予卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，國藥準字S201190027，200 mg/瓶）進行靜脈滴注輔助治療，每次滴注劑量為200 mg，同樣以21 d為1個周期，連續治療2個周期。

1.3? ? 觀察指標? ? （1）治療2個周期后，按照RECIST 1.1版[7]中對實體瘤療效評判相關標準進行治療效果評估，病灶完全消失為完全緩解（CR），病灶跟治療前相比較少50%以上并且持續時間達到4周為部分緩解（PR），病灶跟治療前相比減少幅度低于50%或者增加25%以下且持續時間4周為穩定（SD），病灶與治療前相比增加25%以上為進展（PD）。近期療效總有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。（2）在治療前及治療2個周期后，2組患者空腹肘靜脈采血15 mL，抗凝處理完畢，通過流式細胞術對誘導性T細胞（CD4+）及抑制性T細胞（CD8+）水平進行檢測，并計算CD4+/CD8+水平。（3）在治療前及治療2個周期后，2組患者在空腹情況下肘靜脈采血4 mL，進行高速離心分離血清，采用發光免疫分析儀對血清中癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）等腫瘤相關指標水平進行檢測。（4）在治療期間，統計2組患者胃腸道反應、肝腎損傷、神經系統損傷、骨髓抑制等不良反應總發生率。

1.4? ? 統計學方法? ? 采用SPSS 22.0統計學軟件分析相關數據，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2? ? 結果

2.1? ? 2組患者近期療效比較? ? 治療2個周期后，聯合組近期總有效率為76.47%，明顯高于對照組的52.94%（P<0.05），見表1。

2.2? ? 2組患者免疫功能對比? ? 治療前，2組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療2個周期后，2組患者CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前均明顯降低，但聯合組明顯高于對照組（P<0.05），見表2。

2.3? ? 2組患者CA125、CEA水平比較? ? 治療前，

2組患者血清中CA125、CEA水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療2個周期后，2組患者血清中CA125、CEA水平較治療前明顯降低，且聯合組相較于對照組明顯降低（P<0.05），見表3。

2.4? ? 2組患者不良反應對比? ? 治療期間，聯合組患者胃腸道反應、肝腎損傷、神經系統損傷、骨髓抑制等不良反應出現情況與對照組相當（P>0.05），見表4。

3? ? 討論

早期NSCLC患者被診斷后，均可以通過手術來進行切除治療，但是NSCLC早期癥狀太過于隱匿，所以大多數患者被確診時均處于晚期階段，早已錯過了最佳治療時機。晚期NSCLC患者預后及治療效果極差。PD-1抑制劑因為有效期長、不良反應少等優點近些年被廣泛應用于腫瘤免疫治療中，在晚期腫瘤患者中所起到的作用明顯優于傳統鉑類化療藥物[8]。

本研究結果顯示，聯合組近期療效明顯優于對照組，說明卡瑞利珠單抗聯合依托泊苷+順鉑同步放化療效果更好。在正常人機體中，T淋巴細胞亞群可以很好地反映細胞免疫功能，人體CD4+/CD8+水平越高代表免疫功能上升。在抗腫瘤免疫反應中，CD4+主要是通過分泌干擾素來發揮抗腫瘤功能，而CD8+可以對細胞直接造成殺傷[9]。T淋巴細胞功能會因為PD-1的抑制導致整個免疫系統受到影響，PD-1可以幫助腫瘤逃避免疫系統[10]。本研究結果顯示，治療2個周期后，聯合組患者CD4+及CD4+/ CD8+水平均明顯高于對照組。此研究結果與孫貝貝等[11]的研究結果存在相似之處。卡瑞利珠單抗屬于免疫檢查點PD-1抑制劑，可以靶向與淋巴細胞、自然殺傷細胞等表面PD-1受體結合，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，誘導T淋巴細胞活化，改變腫瘤免疫微環境，重建機體免疫功能，從而發揮抗腫瘤作用。分析本研究結果，原因可能在于卡瑞利珠單抗競爭性與PD-1受體結合，在很大程度上抑制了PD-1通路效應，大大降低了PD-1對T淋巴細胞活化的抑制作用，幫助機體重塑了免疫系統，增強了患者抗腫瘤免疫功能。

血清CA125、CEA是一種可以反映非鱗非小細胞肺癌負荷的腫瘤標志物，在肺癌患者體內水平均明顯高于正常人，其變化可以間接反映出治療療效。對2組患者血清中CA125、CEA水平進行對比，發現治療2個周期后，2組患者血清中CA125、CEA水平較治療前明顯降低，且聯合組相較于對照組明顯降低，與羅冠均[12]研究存在相似之處。結合本研究結果表明，卡瑞利珠單抗聯合治療可以幫助患者重建免疫功能，提高抗腫瘤效果，更好地降低血清腫瘤標志物水平，對局部晚期非鱗NSCLC患者療效更佳。2組患者不良反應比較差異無統計學意義，說明卡瑞利珠單抗在聯合依托泊苷+順鉑同步放化療過程中安全性良好，能提升患者免疫功能，明顯改善腫瘤標志物水平，且未增加明顯不良反應。

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