《Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南(2023 版)》解讀

楊滿紅,王平,夏迪,張清

I型神經纖維瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ,NF1)是由NF1基因突變引發的遺傳性疾病,臨床表現復雜,以皮膚特征性咖啡牛奶斑(CALMs)和神經纖維瘤為主要特征,可伴多系統損害且有惡變風險。除典型皮損和神經纖維瘤表現之外,可并發多種良、惡性腫瘤及骨骼、心血管、眼科、神經系統病變等,近年來不乏NF1合并性早熟、大腦萎縮、陰蒂肥大及腸道疾病等個案報道[1-4],進一步突顯了NF1疾病的復雜性和臨床多學科診療的挑戰性。為促進NF1多學科同質化的診療水平,繼我國NF1多中心治療協作組撰寫的2021版Ⅰ型神經纖維瘤病臨床診療專家共識(以下簡稱2021版共識)后[5],我國罕見病聯盟NF1多學科診療協作組又撰寫發布了《Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南(2023版)》(以下簡稱2023版指南)[6],相比2021版共識其對于基因篩查的推薦、疾病多學科診療和全周期性監測的論述更為系統,臨床適用性更強,對于促進多學科同質化診療水平意義重大。本文就其亮點部分及NF1相關骨科方面內容展開解讀,以期推動該指南的推廣應用。

1 基因檢測推薦更為明確

目前NF1診斷標準仍根據1987年美國衛生研究院(NIH)所發表共識制定[7],但由于兒童患者臨床癥狀缺乏典型性,其診斷標準針對兒童患者敏感性較低,因此2021年國際神經纖維瘤病診斷標準共識組[8]就其部分提出修正意見,著重加入了基因診斷標準[9]。2023版指南在基因篩查上做出明確推薦,建議對7歲以下兒童以及癥狀不典型的患者行基因檢測進一步明確診斷[10]。

基因檢測不僅能進一步明確診斷,也能為疾病日后長期管理提供指導。2023版指南提到,p.Met1149(+)者表型較輕;p.Arg1276和p.Lys1423變異者容易出現心血管問題;而NF1基因缺失者可能有更大的腫瘤負荷,因此建議患者盡可能進行相應的基因學篩查,重視其在疾病管理方面的指導意義。

在基因檢測類型上,2023版指南建議首選全外顯子組測序(WES)。WES在NF1基因識別和診斷上優勢明顯,但是相較全基因組測序(WGS),WES檢測在結構變異、深度內含子區等方面有著不同程度的局限性[11]。而WGS對患者基因組中的所有DNA序列進行檢測,既涵蓋全部基因的外顯子序列,也覆蓋了內含子序列和基因間序列。因此在條件允許情況下可行WGS。其次指南建議若能取得局部病變組織,優先對其進行基因檢測。若結果陰性但仍無法排除NF1,可分析含NF1基因的拷貝數變異或RNA測序,并結合基因型—表型關聯進行相關遺傳學分析。

2 疾病評估和診療方案更為系統

2.1 NF1相關皮膚表現及診療 2023版指南提出,約1/2患兒在出生后不久可出現多發性貧血痣,約1/3兒童可發生頭面部多發性黃色肉芽腫[12-13],其對NF1的早期診斷有一定意義。對于CALMs及腋窩部雀斑(Crowe征)等皮損治療,2個版本指南意見一致,以對癥治療為主。表現輕微者一般不必處理,對于此類患者而言,心理疏導至關重要。皮膚型神經纖維瘤(cNF)表現為皮膚上橡膠狀、外生軟性丘疹和腫物[14],外科治療是目前主要的治療方式,另外患者還可選擇CO2激光消融、激光燒灼、電干燥術等,指南并未就其做出具體建議,應根據醫生業務水平和患者實際情況共同決策,但如何減少術后相關并發癥,仍然是臨床研究的重點,其次有望針對cNF的藥物研究取得突破性進展。

2.2 結節型、叢狀神經纖維瘤(pNF)的評估和外科治療

2.2.1 分類及評估:為強化對NF1的認知和疾病管理,2023版指南論述了不同的分類方法。根據分布特征差異可將神經纖維瘤分為cNF、結節型神經纖維瘤和pNF,相較cNF,后兩者更易于轉化為惡性神經鞘瘤(MPNST)。根據MR特征,可分為淺表型、移位型、侵襲型等3種類型[15],相對比淺表型,移位型和侵襲型臨床癥狀更為明顯,易于造成鄰近組織的壓迫損害;根據病理學分類,可分為局限/結節型、彌漫型和pNF等3種類型[16-17],相較而言,pNF在3種類型中轉化為MPNST的風險最高,其次還可根據位置進行分類。

為了便于區分惡性潛能不確定的神經纖維瘤,2023版指南提到了具有不確定生物潛力的非典型神經纖維瘤(ANNUBP)的概念,滿足以下4項中至少2項的施萬細胞瘤:細胞學異型性、神經纖維瘤結構缺失、細胞增多、有絲分裂指數>1/50HPF且<3/10 HPF。ANNUBP復發性低,幾乎不發生轉移[18],因此要與低度MPNST嚴格區分以避免過度醫療。在排除禁忌證及嚴重手術并發癥的情況下,可考慮手術治療ANNUBP,但指南不推薦術中采用廣泛的陰性切緣,其次要密切監測其發展傾向。

2.2.2 神經纖維瘤的手術治療:針對臨床癥狀明顯、有惡變證據的病灶,以及直徑>6 cm的神經纖維瘤建議進行手術治療[19],但手術時期一直充滿爭議,部分學者建議早期手術以防止其發展或惡化,但也有學者認為早期手術會增加后期重復手術幾率。2023版指南建議對有手術指征的患者,綜合評估病情后限期手術。當然抵觸手術者可選擇其靶向藥物治療。

手術方式根據切除范圍可分全切除/近全切除[20]、次全切除以及部分切除。對于體積較大或浸潤性瘤體,理想狀態下建議全切、近全切,但由于其體積較大,往往多侵犯毗鄰組織和重要神經,且血供豐富導致手術難度大,幾乎很難完成全切或近全切,因此在手術策略的制定上應慎之又慎,盡可能在緩解臨床癥狀的基礎上保留神經功能,依靠多學科協作,最大程度上保證手術安全性。

術前要參考影像學資料充分評估纖維瘤性質以及其他系統受累情況,對MR表現為“流空征”或血供豐富的纖維瘤,指南認為術前行血管造影和/或經皮血管栓塞術或助于減少術中出血及其并發癥的發生[21],另外術前神經傳導檢測和肌電圖檢查也利于手術策略制定。

術中建議持續電刺激以更好地識別和保留功能性神經纖維,顯微技術下熒光素引導結合神經監測能進一步提升安全性和減少術后神經功能缺損的發生[22]。由于神經纖維瘤血管豐富,術中出血一直是個相對棘手的問題,對于四肢末端的瘤體,止血帶輔助是常規操作,而術中血管結扎及多層止血縫合對手術醫師提出更高要求,另外指南也提出切緣保留粗尼龍縫合線及運用線性切割縫合器系統等技術,有助于臨時控制術中出血。

2.2.3 MPNST的手術治療:2023版指南根據不同分期和神經血管受累情況做出系統性推薦(圖1),Ⅰ、Ⅱ期腫瘤如果沒有神經血管受累情況,指南推薦局部根治性切除,如果存在主要血管或者神經損傷則考慮截肢或者局部切除聯合血管置換、神經外膜切除及放射性治療等方法,而Ⅲ期腫瘤患者主要采取全身綜合性治療,發生轉移則考慮放化療及靶向藥物治療。

圖1 MPNST手術治療方案流程圖

2.2.4 強調術后密切監測:對于pNF這種術后易于復發的腫瘤,篩選術后復發高危因素和周期性病情監測極為重要。目前研究報道pNF術后復發率高達25%～66%,影響其復發及進展的因素包括手術切除范圍、患者年齡、腫瘤位置和生長類型[23-24]。研究表明,手術切除范圍越小、患者干預年齡越早術后更容易復發或進展,這也是部分學者不認可早期手術的主要原因。其次,pNF分布位置的不同其術后復發率也存在差異,總體頭面部腫瘤較軀干部及四肢部位有著更高的復發及進展概率,此外有報道認為移位型pNF較淺表型或侵襲型更容易復發。值得注意的是,有研究表明pNF術后復發是疾病自然過程[25]。目前很多關于腫瘤復發因素的研究結論仍然有待進一步檢驗,但建立系統地術后病情監測方案勢在必行,未來可就不同的分型或基因表型嘗試建立不同的監測方案,以便盡早掌握發展傾向。

3 pNF骨科常見并發癥及處理

3.1 脊柱側凸 NF1伴脊柱畸形的發病機制尚不清楚,目前有骨缺損、中胚層發育不良、腫瘤侵蝕、骨密度降低等假說解釋其原因[26]。脊柱側凸是脊柱科常見疾病,但NF1合并脊柱側凸的診療對于脊柱外科醫師而言仍充滿挑戰。目前將NF1合并脊柱側凸分為兩種類型:一種類似于特發性脊柱側凸,其椎體正常;另一種是伴椎體發育不良,又稱為營養不良性脊柱側凸,好發于胸腰段且發展較快。目前X線仍然是脊柱側凸的首選檢查方法[27]。特發性脊柱側凸的治療一般采取分層階梯化治療,Cobb角介入10°～25°之間者建議運動療法,>25°～ 40°之間可使用支具聯合運動治療,Cobb角超過40°建議手術治療;而對于營養不良性脊柱側凸,一般認為Cobb角<20°時應密切觀察進展情況,>20°通常需要手術治療,另外由于此類患者容易引起脊髓損傷,在具備適應證的情況下應積極手術,術式分椎體融合及非融合術。

一般認為,早期椎體融合是干預NF1合并脊柱畸形最有效的手段,Cobb角20°～40°之間者可行單純后路融合術。Cobb角>40°且后凸多需要前后路聯合融入術,但對于兒童患者來講,椎體融合可能影響其脊柱和呼吸系統發育。因此一些生長棒技術在NF1患者中得到應用。總體而言,NF1合并脊柱側凸患者往往合并其他系統問題,手術治療難度大,指南建議術前行多系統、多學科評估,另外應由經驗豐富的手術團隊治療并長期隨訪。

3.2 顱骨發育缺陷 顱骨發育缺陷導致頭面部畸形、視力受損等癥狀,蝶骨翼發育障礙是NF1較為特異性的表現[28]。外科治療目的主要在于維持腦脊液、血流動力學平衡,其次在于保護大腦功能、改善外觀。顱骨成形術是針對顱骨發育缺陷重要的手術方法,但在手術時機、材料的選擇及優化手術操作上仍存難點,2021版共識強調了其手術操作的復雜性,主張由經驗豐富的多學科團隊治療。2023版指南提出對顱骨缺陷導致腦膜腦膨出者,應早期手術干預以恢復大腦正常結構。

3.3 長骨發育不良 長骨發育不良多體現在脛骨上,往往表現為脛腓骨進行性向前外側彎曲、病理性骨折及假關節。2021版共識指出長骨發育不良患者骨折風險高,強調補充維生素D。對于脛骨假關節,雖然手術是主要的治療方式,但2023版指南指出其手術難度大,如何提高遠期療效、降低手術次數依然是臨床面臨的難題。

3.4 胸壁異常 2023版指南提出,NF1患者胸壁異常主要包括胸壁不對稱、漏斗胸及雞胸,此類患者是否需要外科干預主要取決于患者心肺功能情況,2021版共識并未就其做出推薦。

3.5 骨質疏松癥 針對NF1伴骨質疏松患者,指南建議增加鈣和維生素D攝入的同時保持適度運動,其次指南建議NF1患者每年進行全身骨骼系統評估,降低骨折風險。若出現骨折,可根據具體情況接受復位固定,但是再骨折的風險高。

4 病情監測機制的建立

根據不同腫瘤的流行病學特征、好發年齡階段等建立病情監測機制極為重要,如MPNST好發于50歲以下的成年患者,幼年型粒單細胞白血病(JMML)好發于14歲以下兒童等,要重視對其早期識別和監測。其次NF1患者易出現眼科及心血管疾病,患兒可出現認知障礙等,涉及眾多臨床科室,建立多學科診療模式和病情監測機制勢在必行,2023版指南的亮點在于不僅在疾病的評估和治療上更為系統,更在于其建立的多學科全周期病情監測機制(圖2),能有效指導醫患進行病程管理和監測。

5 總結及展望

NF1可累及全身不同系統,臨床表現復雜,診療一直是臨床的難點,因此建立國內多學科權威性指南對于提高疾病認識及提供同質化的臨床診療水平至關重要。相較2021版共識,2023版指南對于基因檢測、手術適應證及注意事項、多學科全周期病情監測的建議更為明確和系統,臨床指導性更強,二者在診斷、多系統并發癥評估及遺傳咨詢方面等意見一致。總體而言,NF1作為遺傳性疑難病種,國內各科室臨床醫師應參考指南意見強化對疾病的認識和診療水平。