6-氮雜脲嘧啶類化合物的合成與修飾研究進展

馮冉冉,趙繼全,張宏宇*

(1.河北工業大學化工學院,天津 300401;2.河北省綠色化工與高效節能重點實驗室,天津 300401;3.天津市本質安全化工技術重點實驗室,天津 300401)

6-氮雜脲嘧啶又名1,2,4-三嗪-3,5(2H, 4H)-二酮,由尿嘧啶6號位碳原子被氮原子取代而來,是尿嘧啶的一種重要的類似物。6-氮雜脲嘧啶骨架是多種生物活性分子的基本結構單元,基于6-氮雜脲嘧啶骨架修飾而得的氮雜脲嘧啶類化合物具有特殊的生理活性,表現出抗病毒、抗菌及抗腫瘤等活性[1-2]。相關藥物包括用于治療球蟲病的抗球蟲獸藥地克珠利[3]、治療精神分裂癥的D-氨基酸氧化酶抑制劑[4]以及治療癲癇的抗驚厥藥[5]。特別是含6-氮雜脲嘧啶骨架的核苷類似物藥物具有更好的抗病毒活性,如用于臨床治療致病性蟲媒病毒的6-氮雜尿苷[6]、治療艾滋病的強效雙功能核苷探針[7],以及分枝桿菌胸苷酸合酶抑制劑[8](見圖1)。因此,6-氮雜脲嘧啶類化合物受到人們的廣泛關注,發現了多種合成與修飾6-氮雜脲嘧啶骨架以獲得其衍生物的方法。筆者綜述了6-氮雜脲嘧啶骨架合成與修飾的研究進展,為開發研究此類化合物提供借鑒。

圖1 幾種代表性6-氮雜脲嘧啶類藥物分子

1 6-氮雜脲嘧啶骨架的合成方法

6-氮雜脲嘧啶類化合物具有特殊的生理和藥理活性。6-氮雜脲嘧啶的經典合成是通過環化反應實現的。1947年,Walter[9]以氨基脲(1)與乙醛酸(2)為起始原料,首次實現6-氮雜脲嘧啶的人工合成(見圖2)。該法雖然路線較短,原子利用率高,但是反應條件苛刻,副產物多,產率較低。

圖2 6-氮雜脲嘧啶的早期合成方法

1955年,Barlow等[10]報道了一種新的合成路線。他們以氧代丙二酸(6)替代乙醛酸與氨基硫脲進行縮合反應,再經過環化得到5-氧代-3-硫代-1,2,4-三嗪-6-羧酸(7),而后經過甲基化及水解反應生成3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-羧酸(11),最后在230 ℃的高溫下發生脫羧反應并升華得到6-氮雜脲嘧啶(4)。該法雖然步驟較多,但除甲基化(77%)和甲基硫醚水解(55%)產率較低外,其他步反應產率均較高,總產率尚可。1956年,Falco等[11]對此合成路線進行了改進,避開甲基化和硫醚水解步驟,改用高錳酸鉀將5-氧代-3-硫代-1,2,4-三嗪-6-羧酸氧化為5-氧代-3-磺基-1,2,4-三嗪-6-羧酸(9),再原位去磺化以較高的產率生成3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-6-羧酸(11)(兩步累積收率78%),使得總產率顯著提高。

早期的合成路線分別使用乙醛酸與氨基脲,或氧代丙二酸與氨基硫脲作為起始原料,經過縮合反應、環化反應和脫羧反應等步驟得到6-氮雜脲嘧啶,存在過程繁瑣和總體效率不高的缺點。因此,人們開發了更高效的合成方法。2016年,Bakavoli等[12]報道了一種以水合三氯乙醛(12)代替乙醛酸與氨基脲反應合成6-氮雜脲嘧啶的方法,見圖3。其中,水合三氯乙醛與氨基脲經過縮合、水解等反應生成2-(2-氨基甲?；禄?乙酸中間體(3),該中間體再經分子內環化反應最終生成6-氮雜脲嘧啶,反應步驟大大簡化。

圖3 6-氮雜脲嘧啶的改進合成方法

以上幾種方法適用于6-氮雜脲嘧啶分子的合成,而針對含取代基的6-氮雜脲嘧啶類化合物,則需不同的方法合成。2016年,翟鑫等[13]以(2-氰基乙酰基)氨基甲酸乙酯(13)作為起始原料,與芳基重氮鹽縮合生成腙類化合物(14),經過高溫環化得到N1位芳基取代C5位氰基取代的6-氮雜脲嘧啶類化合物(15),收率62%～68%(圖4)。該反應底物適用范圍窄、官能團兼容性差,因而所得6-氮雜脲嘧啶種類單一。

圖4 1-芳基-5氰基-6-氮雜脲嘧啶類化合物的合成方法

2016年,Beauchemin等[14]以肼衍生物(16)為起始原料,原位生成異氰酸酯衍生物(17),進而與胺類化合物(18)發生親核加成-環合串聯反應合成了多種取代的6-氮雜脲嘧啶類化合物(20),收率35%～90%,見圖5。該反應中伯胺、肼和羥胺均以中等到優異的產率生成目標產物,而且對于大位阻的環己胺、親核性較低的苯胺以及含近端吸電子基的伯胺均能適應。此外,該串聯反應對于不同取代基如甲基、苯基等均具有良好的耐受性,為多種6-氮雜脲嘧啶類化合物的合成提供了有效的方法。

圖5 具有取代基的6-氮雜脲嘧啶的合成方法

2 6-氮雜脲嘧啶的結構修飾方法

6-氮雜脲嘧啶類化合物構效關系的研究表明,可以通過修飾其結構獲得具有不同生物活性的潛在藥物分子。因此,探索對6-氮雜脲嘧啶結構的修飾方法對于新藥的發現至關重要。

6-氮雜脲嘧啶分子氮原子的親核性比較強,在堿性條件下易于與一級鹵代烴如芐溴、烯丙基溴、溴代乙酸甲酯等發生親核取代反應從而在氮原子上引入芐基、烯丙基等不同的取代基,并且通過調整伯鹵代烴的用量可以選擇性地生成N1位單取代的產物(22)或N1,3位雙取代的產物(23)[15-16](見圖6)。該法只適用于空間位阻較小的一級鹵代烴,而對于二級鹵代烷烴,則需要將6-氮雜脲嘧啶進行預處理活化才能進行反應。6-氮雜脲嘧啶先與N,O-雙三甲硅基乙酰胺(BSA)或六甲基二硅氮烷(HMDS)反應生成活性中間體甲硅烷基化6-氮雜尿嘧啶(24),隨后再與二級鹵代烷烴或乙?；腔饔蒙蒒1位取代的6-氮雜脲嘧啶類化合物(27)[17-20]。通過此法可以合成多種重要的具有生物活性的6-氮雜尿嘧啶苷類化合物。

圖6 基于親核取代反應的6-氮雜脲嘧啶結構修飾方法

由于鹵代苯sp2-碳鹵鍵難于發生親核取代反應,因而上述方法不適用于構建N-芳基取代6-氮雜脲嘧啶。雜原子芳基化則可通過銅催化的Chan-Lam偶聯反應得以實現,此類反應條件比較溫和,適用范圍廣,是構建碳雜鍵最有效和最直接的策略之一[21-23]。2018年,Seelam等[24]借鑒該策略以芳基硼酸(28)和6-氮雜脲嘧啶為起始原料,首次通過Chan-Lam偶聯反應合成了18種N-芳基取代的6-氮雜脲嘧啶(29),收率60%～90%,見圖7。

圖7 基于Chan-Lam偶聯反應的6-氮雜脲嘧啶結構修飾方法

上述親核取代和交叉偶聯反應適用于6-氮雜脲嘧啶環上的氮原子修飾,而由于碳氫鍵鍵能相對較高,6-氮雜脲嘧啶5號位碳原子修飾的研究進展則較為緩慢。起初,通過溴代反應預先在6-氮雜脲嘧啶的5號位碳原子引入溴原子,再以溴原子作為離去基團進行親核取代反應或鈴木偶聯反應,從而引入不同取代基,如氨基、芳基和烷氧基等[4, 25-26](見圖8)。但是該結構修飾方法步驟繁雜,不符合原子和步驟經濟性原則。近年來,隨著高原子經濟性、高步驟經濟性的碳氫鍵官能化策略的興起,借鑒碳氫鍵官能化策略,直接在6-氮雜脲嘧啶5號位碳原子上引入官能團或取代基的方法逐漸建立起來,從而為高效地合成復雜、多樣的C5位取代的6-氮雜脲嘧啶提供了新的途徑[27-30]。

圖8 基于溴化反應的6-氮雜脲嘧啶的結構修飾方法

6-氮雜脲嘧啶C5位碳氫鍵官能團化反應研究起步于2018年,6-氮雜脲嘧啶只是被視作底物拓展研究中的篩選對象之一,并未開展官能團兼容性等系統研究,且產率往往不高。如圖9所示:上海有機化學研究所徐修華等[31]在研究雜環化合物與3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(35)的脫羧偶聯反應中,將6-氮雜脲嘧啶作為候選底物之一,以42%的產率得到相應的目標分子(36);2020年南開大學李鑫等[32]在雜環化合物的二氟烷基化反應研究中,采用6-氮雜脲嘧啶作為底物、二氟甲基亞磺酸鈉(37)作為二氟甲基化試劑,無需過渡金屬催化劑和氧化劑,以玫瑰紅(Rose Bengal)為光催化劑在可見光照射下產生的二氟甲基自由基引發反應,以73%的產率得到6-二氟甲基取代的6-氮雜脲嘧啶(38)。以上表明通過碳氫鍵官能化策略對6-氮雜脲嘧啶進行結構修飾的可行性。

圖9 基于碳氫鍵官能化策略6-氮雜脲嘧啶的結構修飾方法

2021年,Kim等[33]報道了6-氮雜脲嘧啶類化合物的碳氫鍵直接烷基化反應,見圖10。

圖10 6-氮雜脲嘧啶的烷基化

該反應以三烷基亞砜鹽(40)作為烷基源,以中等到良好的產率獲得C5位烷基化的6-氮雜脲嘧啶類化合物(41)。反應底物可以拓展到烷基、羥基和芳基等多種取代基N1位取代的6-氮雜脲嘧啶,展示了該反應在有機和藥物合成中的應用潛力。

2021年,文獻[34]報道了可見光誘導的6-氮雜脲嘧啶類化合物的碳氫鍵氨甲基化反應(見圖11)。

圖11 6-氮雜脲嘧啶的氨甲基化

該反應以N,N-二甲基苯胺為氮亞甲基源,在室溫下反應生成15種C5位氨甲基取代的6-氮雜脲嘧啶(44),收率53%～80%。該反應還適用于其他N-甲基苯胺衍生物,如N,N-二乙基苯胺、各種N-烷基-N-甲基芳胺以及N-甲基苯胺等親核試劑。此外,該反應還具有廣泛的底物適用范圍,甲基、芐基或烯丙基N1,3位取代的6-氮雜脲嘧啶均能以良好的產率得到相應氨甲基化產物,并且對苯環上無論是給電子還是吸電子基取代的N,N-二甲基苯胺均具有良好的耐受性。

2022年,Kim等[35]報道了鈷(Ⅱ)催化的6-氮雜脲嘧啶類化合物的碳氫鍵烷基化反應,見圖12。該反應以1,4-二氫吡啶衍生物(46)作為烷基化劑,實現了包括6-氮雜脲嘧啶在內的多種氮雜環的烷基化。該反應也適用于羥基、芳基和萘基等N-取代的6-氮雜脲嘧啶等底物,也可將異丙基引入N1位被脫氧核糖、核糖和木糖取代的6-氮雜脲嘧啶核苷類化合物(47)。

圖12 6-氮雜脲嘧啶的烷基化

2022年,於兵等[36]在無過渡金屬、無氧化劑條件下實現了自由基引發的6-氮雜脲嘧啶類化合物的碳氫鍵氰甲基化反應(見圖13)。該反應以一種廉價的二硫代氨基甲酸鹽陰離子為催化劑,實現了多種氮雜環的芐基化或氰甲基化。當以6-氮雜脲嘧啶作為底物時,以33%的產率獲得氰甲基化的6-氮雜脲嘧啶(51)。該反應條件溫和,為設計和合成新型藥物和生物活性分子提供了一種有潛力的途徑。

圖13 6-氮雜脲嘧啶的氰甲基化反應

同年,於兵等[37]又報道了一種光照啟動的自由基過程的6-氮雜脲嘧啶類化合物的碳氫鍵芳基化反應(見圖14)。該反應無需光催化劑,而是芳基硫鹽和三乙烯二胺(DABCO)原位生成的電子給體-受體(EDA)復合物在可見光誘導下產生自由基引發反應,最終成功地將芳基引入6-氮雜脲嘧啶骨架。該反應耐受甲基、甲氧基和氰基等多種基團,并且N3位沒有取代基保護的6-氮雜脲嘧啶核苷類似物也順利反應,以中等到良好的產率生成相應的芳基化產物(54)。

圖14 6-氮雜脲嘧啶的芳基化

2022年,本課題組[38]報道了可見光照射下6-氮雜脲嘧啶類化合物的碳氫鍵氧烷基化反應(見圖15)。

圖15 6-氮雜脲嘧啶的烷氧基化

該反應中,多種N1,3位雙取代的6-氮雜脲嘧啶以及N1位或N3位單取代的6-氮雜脲嘧啶都能在室溫下順利進行反應,以適中到良好的產率生成目標產物。從醚方面看,除了常用的環醚如1,4-二惡烷和四氫吡喃之外,開鏈的二丁醚和甲氧基環戊烷等也可作為烷氧基試劑,以良好的產率生成氧烷基化產物(57)。

3 結語與展望

6-氮雜脲嘧啶骨架是多種生物活性分子的構筑單元,研究6-氮雜脲嘧啶骨架及其修飾方法一直是有機及藥物合成領域的內容之一。6-氮雜脲嘧啶的合成方法已很成熟,但存在反應路線長、原子經濟性對環境不友好的問題,新的合成方法在一定程度上彌補上述缺點。此外,少數取代基取代的6-氮雜脲嘧啶骨架化合物,可以通過理性設計,縮短反應路線,提高合成方法的效率和原子經濟型。目前,研究主要聚焦于6-氮雜脲嘧啶骨架N原子的烷基和芳基化,特別是C5位碳氫鍵直接官能化或修飾,初步發展了碳氫鍵的溴化、氟甲基化、氰甲基化、烷基化、芳基化、氨甲基化和烷氧基化新方法。

盡管在6-氮雜脲嘧啶類化合物的官能化或修飾方面取得了一些進展,但已獲得的方法并非十全十美,普遍存在底物和官能團適應面較窄的問題。此外,一些反應需要過渡金屬催化劑甚至為貴金屬催化劑,而對于含6-氮雜脲嘧啶骨架藥物合成而言,由于雜環結構與過渡金屬的配位作用,產物與過渡金屬難于分離,將存在金屬殘留問題。因此,未來研究方向將聚焦于底物與試劑適用面更加廣泛的非過渡金屬催化體系的構建,尤其是非過渡金屬光催化劑的設計與反應的研究。