無癥狀糖尿病周圍神經病變患者足底壓力改變與神經傳導速度的關系*

馬 君 吳燕林 王躍臻 楊燕飛 馬翠柳 段建穎

2型糖尿病(T2DM)是一種由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的代謝性疾病,患病率正在逐年攀升[1]。糖尿病周圍神經病變(Diabetic Peripheral Neuropathy,DPN)是T2DM常見慢性并發癥,約有50%的患者患病10-15年后可能會發生DPN[2]。而無癥狀糖尿病神經性周圍神經病變(Asymptomatic Diabetic Peripheral Neuropathy,ADPN )在糖尿病受損階段就已產生,其可導致患者下肢感覺缺失,遠端肌肉萎縮和運動障礙,從而引起足踝關節生物力學機制改變、步態異常和足底壓力升高,導致糖尿病足的發生[3]。如何較早發現并進行干預治療對ADPN患者預后具有重大意義。目前臨床上篩查和評估DPN病情常用神經量表、10g尼龍絲壓力測定、振動閾值測定和神經傳導速度[4]。但神經量表和10g尼龍絲壓力測定易受患者主觀感受影響,重復性不佳,缺乏特異性。神經傳導速度可以客觀重復檢測周圍神經病變,但對ADPN早期神經病變的無髓鞘神經纖維病變不敏感,數值判斷具有局限性,可能導致部分早期ADPN患者漏診[5]。研究發現,糖尿病患者常伴隨足底壓力升高和足底壓力分布異常等現象,足底壓力增高可用于臨床預測糖尿病足潰瘍的發生[6]。目前國內以東南大學中大醫院為主要代表的醫療科研單位,在評估足底壓力與代謝指標和代謝病進展方面進行了有益的嘗試。本研究整合ADPN患者足底壓力和神經功能檢查,并結合相關代謝指標進行進一步的分析和研究,現報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象和分組

選取2019-09-2021-06本院門診就診并建檔的1 630例T2DM患者,根據臨床感覺檢查(踝/膝反射、針刺痛覺檢查、尼龍絲檢查、音叉檢查、溫度覺檢查)分為ADPN組(815例)、糖尿病周圍神經病變組(DPN組,480例)和無糖尿病周圍神經病變(No Diabetic Peripheral Neuropathy,NDPN)組(NDPN 組,335例)。將ADPN組患者通過隨機數字表法以3∶1的比例隨機分為兩個亞組,建模組(611例)和驗證組(204例),兩亞組患者年齡、性別、病程等資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,詳見表3。通過神經傳導速度(Nerve Conduction Velocity,NCV)檢測將建模組患者分為NCV異常組(490例)和NCV正常組(121例),兩組患者年齡、性別分布詳見表4。本研究經醫院倫理委員會審核批準(批準文號:LXC2019),患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入和排除標準

T2DM診斷標準:納入患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》[7]中關于T2DM的診斷標準。

DPN診斷標準[8]:(1)以下6項檢查≥2項異常:①踝反射或膝反射異常;②針刺痛覺異常;③128Hz音叉檢查震動覺異常;④壓力覺異常;⑤溫度覺異常;⑥神經傳導速度減慢;(2)排除頸椎腰椎病變、嚴重動靜脈血管性病變造成的神經病變。患者符合DPN診斷標準,但是無肢體麻木,燒灼感、疼痛等癥狀出現,則診斷為ADPN。

NCV檢測標準[9]:參考本肌電圖室正常參考值±2SD,符合下列任意一條為NCV異常:(1)運動傳導速度和感覺傳導速度<正常值-2SD;(2)感覺神經動作電位和復合肌肉動作電位<正常值-2SD。

排除標準:(1)急性感染患者;(2)肝腎功能不全患者;(3)明確診斷的骨質疏松患者和自發性骨折;(4)6個月內新發骨折;(5)各種原因引起活動障礙和活動能力下降、協調性減低;(6)確診的糖尿病足(Wagner I級及以上);(7)合并糖尿病急性并發癥;(8)糖尿病視網膜病變(III期及以上)和糖尿病腎病[預估腎小球濾過率(Estimate Glomerular Filtration Rate,eGFR)≤45ml/min·173m2];(9)引起周圍神經病變的其它疾病。

1.3 方法

1.3.1 資料收集:首診時收集患者性別、年齡、病程和身體質量指數(Body Mass Index,BMI)等一般資料。

1.3.2 NCV檢測:納入對象用餐2h后以放松仰臥位,在室溫22-25℃的環境下通過丹麥維迪Keypoint肌電/誘發電位儀對患者左側上肢及同側下肢進行NCV檢測,包括運動神經(正中神經、尺神經、脛神經、腓總神經)速度、動作電位波幅、潛伏期和感覺神經(正中神經、尺神經、腓腸神經)速度、動作電位波幅、潛伏期的傳導速度,測定值用(m/s)表示。檢測過程中患者皮膚溫度保持在32-37℃,檢測方法按照2008年神經病學與神經電生理學組制定的肌電圖診斷標準檢測規范[10]。

1.3.3 踝/膝反射檢查:(1)踝反射:患者取仰臥位,檢查者使用多功能醫用叩診錘敲擊患者跟腱,正常反應為腓腸肌收縮,足向跖面屈曲,否則為異常;(2)膝反射:患者取坐位,使小腿呈自然放松狀態與大腿呈直角,檢查者使用叩診錘敲擊膝蓋髕骨下方股四頭肌腱,正常反應為小腿伸展,否則為異常。

1.3.4 針刺痛覺檢查:檢查者使用一次性注射針頭輕刺患者兩側足拇趾趾腹、跖底及背部皮膚,正常反應為局部出現針刺感,兩側感覺一致,否則為異常。

1.3.5 音叉檢查:檢查者將128Hz的振動音叉分別于患者雙足拇趾跖趾關節背面測試三次,患者閉眼回答能否感覺到音叉振動,≥2次回答正確則判為震動覺正常,否則為異常。

1.3.6 溫度覺檢查:檢查者將患者足背部皮膚與Tip Therm溫度淺感覺檢查儀兩側接觸,能夠辨別涼溫覺者為正常,否則為異常。

1.3.7 尼龍絲檢查:將10g尼龍絲(S-W-M)按順序置于患者雙足拇趾第一趾節趾腹及第1、3、5跖骨掌面、足底中心和足跟等部位壓彎,持續1-2s,患者閉眼回答是否感受到單絲刺激,每個部位均測試3次,每個部位的三次測量中≥2次回答正確,則判斷壓力覺存在,否則壓力覺消失。

1.3.8 足底壓力檢測:采用美國TEK-scan公司生產的F-scan壓力鞋墊采集患者足底壓力參數和足底不同區域峰值壓力。所有入組患者在鞋內墊入合適大小的F-scan壓力鞋墊,在跑步機(速率1km/h,斜率0°)上以相同速度正常步態行走,取行走過程中6次步態周期,利用自動分析軟件計算6次步態內的平均接觸地面面積、接觸地面時間、峰值壓力、最大應力、壓力時間積分和應力時間積分。將足底分成10個區域,包括足跟、足弓、第1跖骨、第2跖骨、第3跖骨、第4跖骨、第5跖骨、第1趾、第2趾、第3-5趾,獲取各區域的峰值壓力數據[11]。

1.4 生化指標檢測

取患者入院后次日清晨空腹狀態下靜脈血5ml,3 000r/min離心12min分離血清,采用貝克曼全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)、血清總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、葉酸(FA)、維生素B12(VitB12)、白細胞計數(WBC)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、尿白蛋白肌酐比(UACR)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA),采用高效液相色譜法(美國Bio-Rad公司D10高效液相色譜儀)檢測糖化血紅蛋白(HbAlc)、糖化血清蛋白(GSP),計算eGFR。所有試劑盒均由美康生物科技股份有限公司提供。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 三組患者NCV和感覺檢查異常率比較

三組患者NCV檢查差異均有統計學意義(P<0.05)。與DPN組比較,ADPN組患者和NDPN組患者DPN組患者運動神經(正中神經、尺神經、脛神經、腓總神經)和感覺神經(正中神經、尺神經、腓腸神經)的傳導速度均升高,且NDPN組患者較ADPN組升高更明顯,差異有統計學意義(t均>2.83,P<0.05或P<0.01),詳見表1。DPN組患者感覺檢查異常171例,異常率35.63%,ADPN組患者感覺檢查異常145例,異常率17.79%,NDPN組患者感覺檢查異常30例,異常率8.96%,三組患者感覺檢查異常率呈DPN組>ADPN組>NDPN組,差異均有統計學意義(χ2均>52.08,P<0.01),詳見表2。

表1 三組患者NCV比較

表2 三組患者感覺檢查異常率比較(n,%)

2.2 建模組和驗證組基線資料比較

建模組和驗證組患者性別、年齡、病程、BMI、高血壓、FPG、TC、HDL-C、LDL-C、TG、FA、VitB12、HbAlc、WBC、淋巴細胞計數、GSP、ApoA1、ApoB、UACR、Scr、UA和eGFR比較,差異均無統計學意義(P>0.05),詳見表3。

表3 建模組和驗證組患者基線資料比較

2.3 NCV正常組和NCV異常組患者一般資料和各代謝指標比較

NCV正常組和NCV異常組患者性別、BMI、FPG、LDL-C、WBC、淋巴細胞計數、ApoA1、ApoB、UA和eGFR比較,差異無統計學意義(P>0.05);NCV異常組患者年齡、病程、高血壓、TC、TG、HbAlc、GSP、UACR和Scr均顯著高于NCV正常組,而HDL-C、FA和VitB12均顯著低于NCV正常組,差異有統計學意義(P<0.05),詳見表4。

表4 兩組患者一般資料和代謝指標比較

2.4 多因素Logistic回歸分析建模組患者NCV異常的危險因素

以建模組ADPN患者是否發生NCV異常作為因變量,以2.3中差異具有統計學意義的因素作為自變量納入多因素Logistic回歸分析中,結果如圖1所示,高齡、病程時間長、低水平HDL-C、高水平HbAlc和高水平UACR是ADPN患者NCV異常的獨立危險因素(P<0.05)。

圖1 影響ADPN患者NCV異常的多因素分析森林圖

2.5 足底壓力參數與NCV的關系

NCV異常組足底壓力參數中接觸時間、最大應力、壓力-時間積分和應力-時間積分均明顯高于NCV正常組患者(P<0.05),兩組之間接觸面積和峰值壓力比較,差異無統計學意義(P<0.05);NCV異常組患者足跟、第2跖骨、第3跖骨區域的峰值壓力明顯低于NCV正常組,而足弓、第5跖骨、第3-5趾區域的峰值壓力明顯高于NCV正常組(P<0.05),詳見表5。

表5 兩組患者足底壓力參數比較

2.6 足底壓力與代謝指標相關性分析

采用Spearman相關性分析建模組患者足底壓力(壓力-時間積分、應力-時間積分)與代謝指標TC、HDL-C、TG、FA、VitB12、HbAlc、GSP、UACR、Scr之間的關系,結果如圖2所示,壓力-時間積分和應力-時間積分與TC、TG、HbAlc、GSP、UACR、Scr水平呈正相關,與HDL-C、FA、VitB12水平呈負相關(P<0.05)。

圖2 建模組患者足底壓力與代謝指標相關性分析

2.7 貝葉斯網絡模型預測ADPN患者NCV異常情況

應用R軟件構建ADPN患者NCV異常的貝葉斯網絡結構模型,如圖3所示,模型包含6個節點,11條有向邊,利用最大似然估計法獲得各節點條件概率。患者年齡、病程、HDL-C、UACR和HbAlc與建模組ADPN患者NCV異常均存在直接聯系。

圖3 建模組ADPN患者NCV異常的貝葉斯網絡結構分析圖

2.8 貝葉斯網絡預測模型推理

利用Netica軟件進行貝葉斯網絡模型風險預測,如圖4所示。當患者年齡增加,病程時間延長,UACR水平升高時,ADPN患者NCV異常的發生率為74.0%。

圖4 建模組ADPN患者貝葉斯網絡推理圖

2.9 模型評價

2.9.1 模型內部驗證:在建模組數據集上,利用ROC曲線和校準曲線評價模型的區分度和準確性,結果如圖5A所示,模型的曲線下面積為0.879(95%CI:0.804-0.951,P<0.01),靈敏度、特異度分別為90.24%和89.25%,區分度良好;校準曲線顯示貝葉斯網絡模型的預測概率與參考概率擬合度良好(圖5B),Hosmer-Lemeshow檢驗結果差異無統計學意義(P>0.05),該模型的一致性指數為0.879,準確度較高。

圖5 建模組貝葉斯網絡結構圖預測模型的區分度和校準度評價

2.9.2 模型外部驗證:通過驗證組數據集進行貝葉斯網絡模型的外部驗證,結果如圖6A所示,驗證組的ROC曲線下面積為0.877(95%CI:0.802-0.911,P<0.01),靈敏度、特異度分別為90.77%和88.62%,區分度良好;校準曲線顯示貝葉斯網絡模型的預測概率與參考概率擬合度良好(圖6B),Hosmer-Lemeshow檢驗結果差異無統計學意義(P>0.05),該模型的一致性指數為0.872,準確度較高。

圖6 驗證組貝葉斯網絡結構圖預測模型的區分度和校準度評價

3 討 論

DPN多為中遠端感覺神經病變,屬于亞急性感覺運動麻痹綜合征二類,是糖尿病患者致殘的主要原因。流行病學調查顯示,合并足部潰瘍的糖尿病患者中45%-60%為神經性潰瘍,45%為缺血性-神經性潰瘍,嚴重影響患者生活質量[12,13]。DPN發病可能與多元醇途徑過度激活、神經生長因子缺乏、免疫異常、氧化應激和代謝障礙等因素有關[14]。DPN早期神經病變以小直徑有髓神經纖維和無髓神經纖維變性脫失為主,隨病情的發展逐漸出現大直徑有髓神經纖維變性,電生理表現為神經傳導速度下降和視神經改變。DPN可累及感覺神經、運動神經和自主神經,常表現為雙側肢端對稱性麻木、刺痛及感覺異常[15],而當ADPN患者出現臨床特征時,周圍神經已經產生病理性改變,神經損害難以恢復。因此通過NCV檢測及時發現ADPN并分析其影響因素,對臨床預防和延緩該病的發生具有重大意義。目前,DPN的確診依賴于神經肌電檢查,多為有創性,不宜在臨床廣泛使用,既往研究顯示,DPN患者尚未達到臨床檢測標準前,足底壓力已出現異常[16]。本研究利用足底壓力感受和動態變化情況,與神經傳導速度和神經傳導電位變化幅度進行相關性分析,以期利用簡便易行的足底壓力分析對早期神經傳導異常進行風險預警,并結合ADPN相關代謝因素建立ADPN患者NCV異常的風險評估模型,以期對ADPN患者進行早期干預和管理。

本研究結果發現,與DPN組患者相比,ADPN組患者運動傳導和感覺傳導速度均明顯降低,提示NCV檢測可作為ADPN檢測的有效指標。多因素Logistic回歸分析發現,高齡、病程時間長、低水平HDL-C、高水平HbAlc和高水平UACR是ADPN患者NCV異常的獨立危險因素。可能的原因有:(1)年齡越大,患者合并高血壓、高血脂、高血糖的風險值增加,且體內代謝功能隨著年齡的增加逐漸退化,增加了患者DPN的發生概率[17]。(2)患者病程時間越長,神經纖維病變程度越嚴重,纖維神經密度減少,皮膚去神經化嚴重,NCV異常發生率增加[18]。(3)HDL-C參與體內血糖和膽固醇代謝,具有維持血糖穩定的功能,研究表明,HDL-C與NCV存在顯著正相關,當患者體內HDL水平下降時,提示NCV可能出現異常[19]。(4)HbAlc能反映患者過去2個月內的平均血糖水平,當HbAlc水平升高時,表明患者已長時間處于高血糖狀態,高血糖可促使神經髓鞘上的蛋白非酶促糖基化,導致神經纖維信號傳導功能障礙[20]。(5)UACR與DPN的發生具有顯著相關性,UACR的水平升高提示機體血管內皮細胞功能障礙,而內皮功能障礙可使微血管血流減少,血液黏稠度增加,導致神經內膜缺血缺氧,神經外膜血管損傷,神經纖維變性,引發傳導功能障礙[21]。

本研究還發現,NCV異常的ADPN患者足底壓力參數中接觸時間、壓力-時間積分和應力-時間積分均顯著高于NCV正常組,可能的解釋為:NCV異常患者下肢麻木疼痛感癥狀明顯,又因運動神經受損導致足底受力分布不均,足底變形,患者平衡能力下降,步長小,步速慢,增加了與地面的接觸時間,患者壓力-時間、應力-時間指標均明顯上升,繼而引發足部神經性潰瘍。研究發現,當患者足底運動神經和感覺神經減退消失時,肌肉和骨骼會作出適應性改變,引起足部畸形和足底軟組織變薄,足底負荷從中間向兩側或從后部向前部轉移[22],與本研究結果中NCV異常患者的足跟壓力降低、足弓壓力升高,第2、3跖骨的峰值壓力降低、第5跖骨峰值壓力升高,第3-5趾區域的峰值壓力增大相符。且Spearman相關性分析發現足底壓力與代謝指標存在顯著相關性。

本研究通過分析患者代謝指標,建立ADPN患者NCV異常的貝葉斯網絡預測模型,經ROC曲線和校準曲線檢驗,提示模型區分度和準確度良好。目前國內鮮有文章對1000例以上數量的患者進行足底壓力和NCV的相關性分析,并對代謝指標進行對比,建立ADPN患者NCV異常的風險預測模型。本研究還存在一些不足之處,未對研究患者異常代謝指標和指標改善情況進行隨訪記錄,故下一步的研究方向主要探討干預患者異常代謝指標后,NCV的改善情況。

綜上所述,臨床上對于高齡、病程時間長、低水平HDL-C、高水平HbAlc和高水平UACR的ADPN患者應給予重點關注,足底壓力參數與NCV和代謝指標之間存在顯著相關性,臨床可通過控制患者相關代謝指標異常,干預ADPN發生的高危因素,以幫助預防和延緩ADPN的發生或進展,降低糖尿病足潰瘍的發生率。