宜昌市60例發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者的臨床特征及疾病進(jìn)程轉(zhuǎn)折的危險(xiǎn)因素

翟世慧 羅春華

發(fā)熱伴血小板減少癥綜合征(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome,SFTS)是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus,SFTSV)感染所引起的一種急性傳染病。SFTSV有多種傳播途徑,目前認(rèn)為其主要傳播途徑為經(jīng)蜱蟲(chóng)叮咬傳播,此外也可通過(guò)人與人密切接觸傳播[1]。2011-2021年,我國(guó)SFTS年均發(fā)病率為0.125/10萬(wàn),總體發(fā)病率呈上升趨勢(shì);年均病死率為5.11%,總體病死率呈平穩(wěn)趨勢(shì),部分省年均病死率高達(dá)11.27%[2]。SFTS臨床表現(xiàn)復(fù)雜,主要有發(fā)熱、白細(xì)胞減少、血小板減少和惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀,以及精神狀態(tài)改變等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,缺乏特異性[3],發(fā)病初期易被誤診為上呼吸道感染或消化系統(tǒng)疾病[4],且此病往往進(jìn)展迅速,SFTSV可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴、嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征和凝血異常,導(dǎo)致多器官功能衰竭,重癥患者病死率高[5],因此能早期識(shí)別SFTS重癥患者尤為重要。

本研究通過(guò)觀(guān)察60例SFTS患者的臨床特征,對(duì)比SFTS重癥患者與非重癥患者的一般資料、臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室生物標(biāo)志物差異,分析患者的臨床特征及疾病進(jìn)程轉(zhuǎn)折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,為早期識(shí)別SFTS重癥患者提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組

收集2012-07-2023-04宜昌市中心人民醫(yī)院收治的60例SFTS患者作為研究對(duì)象,所有研究對(duì)象經(jīng)宜昌市疾控中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確診為SFTS或經(jīng)外送二代測(cè)序技術(shù)(NGS)檢測(cè)SFTSV為陽(yáng)性,診斷符合中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者病情進(jìn)展情況分為重癥組和非重癥組,重癥患者判斷標(biāo)準(zhǔn):需同時(shí)滿(mǎn)足(1)體溫≥38℃,(2)血小板計(jì)數(shù)<75×109/L,(3)伴有明顯全身炎癥反應(yīng),(4)兩個(gè)及兩個(gè)以上臟器功能受損,(5)出現(xiàn)明顯凝血功能障礙。本研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集:收集患者一般資料、生命體征、臨床表現(xiàn)(癥狀和體征)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT#)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、肌紅蛋白(MYO)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清乳酸(LAC)、血清尿素(UREA)、血清肌酐(CREA)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)。所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)時(shí)間為患者起病1周之內(nèi),采血前未進(jìn)行輸血及抗病毒治療。

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)方法:采用Sysmex XN-9000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)WBC、RBC、PLT、NEUT#;采用ALIFAX TEST-1血沉儀檢測(cè)ESR;采用STA-REVOLUTION全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)PT、APTT、FIB;肝腎功能和心肌酶檢查采用SIEMENS ADVIA 2400型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MYO、ALT、AST、LAC、UREA、CREA;采用bioMerieux VIDAS 30全自動(dòng)熒光免疫分析儀檢測(cè)PCT;采用Roche Cobas e411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)IL-6。所有試劑均采用儀器配套試劑。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 SFTS患者基本特征

60例SFTS患者中,男性40例(66.67%),女性20例(33.33%);年齡分布于39-78歲,其中39-40歲患者占比3.3%,41-50歲患者占比15.0%,51-60歲患者占比21.7%,61-70歲患者占比40.0%,70歲以上患者占比20.0%,平均年齡為(61.48±10.32)歲;起病時(shí)間主要分布于4-10月份,起病高峰期為7-8月份;居住地以山地、丘陵地帶的農(nóng)村地區(qū)為主,占比85%,夷陵區(qū)14例,當(dāng)陽(yáng)市12例,遠(yuǎn)安縣8例,長(zhǎng)陽(yáng)土家族自治縣6例,宜都市5例,點(diǎn)軍區(qū)3例,伍家崗區(qū)、西陵區(qū)、枝江市、秭歸縣、五峰土家族自治縣各2例,恩施土家族苗族自治州及興山縣各1例;9名患者起病前有農(nóng)田工作史或野外活動(dòng)史。

重癥組患者年齡高于非重癥組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);兩組患者性別、起病季節(jié)及居住地構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 SFTS患者臨床表現(xiàn)

60例SFTS患者以全身中毒癥狀及消化系統(tǒng)癥狀為主,少數(shù)病例具有呼吸系統(tǒng)癥狀、出血癥狀、皮疹及淺表淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)。

如表2所示,重癥組SFTS患者出現(xiàn)意識(shí)障礙的比率明顯高于非重癥組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),兩組間其它癥狀及體征差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 重癥組和非重癥組SFTS患者臨床表現(xiàn)比較

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)水平比較

如表3所示,與非重癥組SFTS患者相比,重癥組患者APTT、PT、LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、ALT、AST、UREA、CREA水平增高,PLT、FIB水平降低,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);兩組患者之間其它指標(biāo)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 SFTS患者不同生物標(biāo)志物差異

2.4 SFTS重癥患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

多因素Logistic回歸分析顯示,高水平APTT是SFTS患者疾病進(jìn)程轉(zhuǎn)折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 SFTS重癥患者的多因素Logistic回歸分析

2.5 APTT預(yù)測(cè)SFTS患者疾病進(jìn)程轉(zhuǎn)折的ROC曲線(xiàn)分析

ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果如表4及圖2所示,APTT預(yù)測(cè)SFTS患者進(jìn)展為重癥的曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.865(95%CI:0.768-0.963,P<0.001),約登指數(shù)為0.694,這表明APTT對(duì)于預(yù)測(cè)SFTS患者疾病進(jìn)程轉(zhuǎn)折具有較高的價(jià)值,當(dāng)APTT=57.65s時(shí)具有最佳診斷效率,此時(shí)的靈敏度為75.9%,特異度為93.5%。

圖1 APTT對(duì)SFTS患者疾病進(jìn)程轉(zhuǎn)折預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線(xiàn)

3 討 論

SFTS是一種新發(fā)傳染病,2009年于我國(guó)湖北省及河南省農(nóng)村地區(qū)被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行報(bào)道[7],其發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。目前認(rèn)為SFTSV感染可致患者淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)[8]及血清中細(xì)胞因子水平異常升高[9],病情嚴(yán)重者機(jī)體內(nèi)形成細(xì)胞因子風(fēng)暴,從而引發(fā)廣泛的組織器官損傷[10],嚴(yán)重威脅患者生命健康。針對(duì)此病尚無(wú)特效藥物治療,目前一般應(yīng)用利用利巴韋林等藥物進(jìn)行對(duì)癥支持治療。

宜昌市SFTS病例發(fā)病時(shí)間集中在4-10月份,發(fā)病人群平均年齡為(61.48±10.32)歲,多居住于山地、丘陵地帶的農(nóng)村地區(qū),起病前曾有農(nóng)田、茶田工作史或野外活動(dòng)史,故而更易接觸到蜱蟲(chóng),感染幾率更高;研究中僅有5名患者表示起病前有明確的蜱蟲(chóng)叮咬史,可能與蜱蟲(chóng)體積較小,叮咬人時(shí)不易被查覺(jué)有關(guān)。此研究結(jié)果與段青等[11]的研究結(jié)果基本一致。此外,研究表明SFTS重癥患者年齡明顯高于非重癥患者[12],亦與本研究結(jié)果一致。老年患者(年齡≥60歲)往往合并各種慢性疾病,抵抗力較低,因此在臨床診療過(guò)程中應(yīng)警惕老年人感染SFTSV后發(fā)展為SFTS重癥患者的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究共納入的60例SFTS患者中,所有患者的主要臨床表現(xiàn)包括全身癥狀、出血癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、消化系統(tǒng)癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀及皮疹、淺表淋巴結(jié)腫大等體征,重癥組患者意識(shí)障礙的發(fā)生率高于非重癥患者(P<0.01),既往的研究中同樣提示重癥患者可有意識(shí)障礙表現(xiàn)[13-15]。因此臨床醫(yī)生在接診患者時(shí)若患者已出現(xiàn)意識(shí)障礙表現(xiàn),應(yīng)盡早給予重癥監(jiān)護(hù)治療。

本研究發(fā)現(xiàn),SFTS重癥組患者PLT、APTT、PT、FIB、LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、ALT、AST、UREA、CREA水平高于非重癥組患者,PLT、FIB低于非重癥組患者(P<0.01)。韋雪敏等[16]的研究發(fā)現(xiàn)SFTS重癥患者的ALT、AST、CK、LDH等水平顯著高于非重癥組患者,PLT較非重癥組患者更低。張鴻雁等[17]的研究發(fā)現(xiàn)重癥組患者的ALT水平顯著更高,PLT水平更低。因此臨床醫(yī)師應(yīng)注意動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)這些指標(biāo),以便早期發(fā)現(xiàn)SFTS重癥患者,早期干預(yù)。多因素Logistic回歸分析提示高水平APTT是SFTS患者發(fā)展為重癥患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果表明APTT對(duì)于預(yù)測(cè)SFTS患者疾病進(jìn)程轉(zhuǎn)折具有較高的價(jià)值,當(dāng)SFTS患者APTT >57.65 s時(shí),可預(yù)測(cè)為重癥患者,應(yīng)收入感染重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)盡早給予相應(yīng)治療,以免延誤治療導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生。

APTT是內(nèi)源凝血系統(tǒng)常用且較靈敏的篩查指標(biāo)之一,反映血漿中內(nèi)源凝血系統(tǒng)(FⅫ、FⅪ、FⅨ、FⅧ)、共同途徑中纖維蛋白原、凝血酶原和FⅤ、FⅩ的水平。Wang等[15]研究提示高水平APTT是SFTS患者死亡結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,表明SFTSV引起的凝血障礙可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān);Song等[18]研究發(fā)現(xiàn),SFTS患者APTT延長(zhǎng)時(shí)間與血清病毒載量存在弱相關(guān)性;徐玲等[19]研究表明SFTS患者存在凝血功能異常,主要表現(xiàn)為T(mén)T、APTT延長(zhǎng)、D-二聚體水平升高,這種異常在死亡組患者更為顯著。目前關(guān)于SFTS患者APTT延長(zhǎng)的機(jī)制尚不清楚,Mizoe等[20]提出FⅪ缺乏可能是SFTS患者僅APTT延長(zhǎng)的原因。孫娜等[21]認(rèn)為凝血相關(guān)指標(biāo)(APTT、TT、INR及D-二聚體)和DIC評(píng)分均與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān),可能與SFTSV感染損傷內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)血小板聚集和Ⅻ因子激活,從而啟動(dòng)內(nèi)源性凝血系統(tǒng),凝血因子和血小板均被大量消耗有關(guān)。

PLT在止血和血栓形成過(guò)程中起著十分重要的作用,SFTS患者PLT降低的機(jī)制可能是病毒感染機(jī)體后誘導(dǎo)凝血途徑激活從而大量消耗PLT,以及病毒粘附的血小板通過(guò)脾巨噬細(xì)胞被清除[22],因此血小板減少是SFTSV感染的重要指標(biāo)。重癥SFTS患者包括重型及危重型,重型患者PLT常低于50×109/L,危重型常低于25×109/L,PLT水平越低往往提示疾病嚴(yán)重程度越高。SFTS重癥患者常累及多種臟器,導(dǎo)致相關(guān)臟器功能受損甚至衰竭。SFTSV侵犯心肌細(xì)胞時(shí)可引起病毒性心肌炎,引發(fā)心律失常,同時(shí)導(dǎo)致LDH、α-HBDH、CK、CK-MB等多種心肌酶異常升高;SFTS合并肝功能及腎功能損傷亦較為常見(jiàn),與非重癥患者相比,重癥患者ALT、AST、UREA、CREA等指標(biāo)升高更加明顯。

本研究尚存在一些不足之處:(1)本研究為回顧性研究,本身具有一定局限性,例如兩組患者肌紅蛋白檢測(cè)數(shù)據(jù)均有缺失值,以及對(duì)自動(dòng)出院的患者未能進(jìn)行及時(shí)隨訪(fǎng)等;(2)所有選入患者均來(lái)自湖北宜昌地區(qū),存在一定地域限制;(3)研究樣本例數(shù)較少。在未來(lái)的研究中可通過(guò)大樣本、多地域的前瞻性研究,進(jìn)一步完善研究結(jié)論。

綜上所述,SFTS患者年齡、意識(shí)障礙、PLT、APTT、PT、FIB、LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、ALT、AST、UREA、CREA水平與病情發(fā)展密切相關(guān),其疾病進(jìn)程轉(zhuǎn)折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為高水平APTT,當(dāng)SFTS患者APTT >57.65s時(shí),應(yīng)收入感染重癥監(jiān)護(hù)病房,早期發(fā)現(xiàn)并積極處理并發(fā)癥,通過(guò)及時(shí)有效的干預(yù)改善患者預(yù)后。