尿11脫氫血栓烷B2/尿肌酐對(duì)PCI圍手術(shù)患者抗血小板藥物抵抗的評(píng)估價(jià)值

戴 雯 何曉云

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI) 是臨床常用治療手段。PCI術(shù)的合理應(yīng)用能有效緩解心絞痛患者的癥狀,挽救心肌梗死患者的生命。但PCI術(shù)為一種侵入性檢查,導(dǎo)管進(jìn)入人體血管內(nèi)容易引起血小板聚集而導(dǎo)致血栓形成,因此,在行PCI術(shù)前通常會(huì)應(yīng)用抗血小板藥物治療。臨床常見的抗血小板治療方案為阿司匹林(100mg/天)聯(lián)合氯吡格雷(75mg/天)。然而即使提前預(yù)防性使用抗血小板治療,PCI術(shù)后仍有2.9%的患者會(huì)發(fā)生血栓形成的不良反應(yīng)[1]。

血小板聚集功能檢測(cè)可以幫助臨床了解個(gè)體對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性,使用花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的血小板聚集率可以作為阿司匹林藥物療效的參考,二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率可以反應(yīng)氯吡格雷藥物療效的評(píng)估[2]。然而血小板聚集功能檢測(cè),受到許多分析前因素的影響,如樣本的采集和轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、試劑的保存、技術(shù)人員操作的熟練程度等,使基層實(shí)驗(yàn)室較難獲得準(zhǔn)確結(jié)果。

尋找一種穩(wěn)定、方便的反應(yīng)抗血小板藥物療效的檢測(cè)指標(biāo),及早知曉患者抗血小板治療的有效性,正確選擇和及時(shí)調(diào)整抗血小板藥物的種類和劑量,對(duì)PCI術(shù)患者十分必要。本文重點(diǎn)分析尿11脫氫血栓B2(11-DH-TXB2)/尿肌酐在評(píng)估PCI圍手術(shù)期患者抗血小板藥物抵抗中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組

納入2022-09-01-2023-08-30在本院進(jìn)行PCI術(shù)的231例急性冠脈綜合征患者,其中男204例,女27例,年齡38-61歲,平均47.25±12.63歲。所有患者均符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》中急性冠脈綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)常規(guī)應(yīng)用抗凝劑的患者;(2)合并其它凝血功能異常疾病的患者。所有患者在PCI術(shù)前3天開始行抗血小板治療,治療方案為阿司匹林(100mg/天)聯(lián)合氯吡格雷(75mg/天)。3天后分別用AA、ADP作誘導(dǎo)劑檢測(cè)血小板聚集率。AA誘導(dǎo)的血小板平均聚集率≥20%,同時(shí)ADP誘導(dǎo)的血小板平均聚集率≥70%者[4]為抗血小板藥物抵抗;僅符合其中一項(xiàng)為抗血小板藥物半抵抗;均不符合者為抗血小板藥物有效。根據(jù)血小板聚集功能實(shí)驗(yàn)將患者分為抵抗組(n=48)、半抵抗組(n=112)和有效組(n=71),三組對(duì)象年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 三組對(duì)象一般資料比較

1.2 樣本采集與檢測(cè)

所有研究對(duì)象于應(yīng)用抗血小板治療3天后清晨空腹采集全血樣本,枸櫞酸鈉抗凝,同時(shí)留取晨尿3ml。血小板聚集功能檢測(cè)采用光學(xué)比濁法檢測(cè),在采血后3h內(nèi)完成檢測(cè)。尿11-DH-TXB2檢測(cè)使用遠(yuǎn)璟生物RangeCL-1200i全自動(dòng)免疫分析儀,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。尿肌酐檢測(cè)使用西門子Advia Chemistry XPT全自動(dòng)生化分析儀,采用酶法檢測(cè),在留尿當(dāng)天完成。所有檢測(cè)嚴(yán)格按照儀器和試劑說明書進(jìn)行,所用檢測(cè)試劑為儀器配套試劑。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 三組患者尿11-DH-TXB2和尿11-DH-TXB2/尿肌酐水平比較

三組患者尿11-DH-TXB2和尿11-DH-TXB2/尿肌酐水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)。與有效組相比,半抵抗組和抵抗組中尿11-DH-TXB2和尿11-DH-TXB2/尿肌酐的水平升高,抵抗組較半抵抗組升高更明顯,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t均>4.265,P<0.05)。見表2。

表2 三組患者尿11-DH-TXB2和尿11-DH-TXB2/尿肌酐水平比較

2.2 尿11-DH-TXB2/尿肌酐與血小板聚集率的相關(guān)性分析

采用Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,尿11-DH-TXB2/尿肌酐比值與AA最大聚集率和ADP最大聚集率均成顯著正相關(guān),r值分別為0.491和0.249,P<0.01或P<0.05。

2.3 尿11-DH-TXB2/尿肌酐評(píng)估抗血小板藥物抵抗的臨床價(jià)值分析

ROC曲線分析結(jié)果顯示,尿11-DH-TXB2/尿肌酐對(duì)抗血小板藥物抵抗有一定的臨床評(píng)估價(jià)值,當(dāng)尿11-DH-TXB2/尿肌酐比值為2 215.76時(shí),其判斷抗血小板藥物抵抗的靈敏度為0.909,特異度為0.775,曲線下面積(AUC)=0.895。見圖1。

圖1 尿11-DH-TXB2/尿肌酐評(píng)估抗血小板藥物抵抗的ROC曲線

3 討 論

血小板激活和聚集在血小板凝塊形成中起著關(guān)鍵作用,激活的血小板產(chǎn)生血栓烷A2(TXA2)。TXA2是一種有效的血管收縮劑,能誘導(dǎo)血小板聚集。然而TXA2是在血漿中的半衰期極短,迅速水解為血栓烷B2(TXB2)。TXB2隨即代謝為11-DH-TXB2,經(jīng)腎臟排出。因此,尿液中的11-DH-TXB2是TXA2穩(wěn)定代謝物和血小板活性的體內(nèi)指標(biāo)[5]。阿司匹林及其它抗血小板藥物可通過乙酰化且不可逆的抑制環(huán)氧酶-1(COX-1)。因此影響TXA2及其代謝物的生成。低劑量的阿司匹林阻礙了95%的血小板COX-1活性,測(cè)量TXA2的穩(wěn)定性代謝物,例如尿11-DH-TXB2,可直接分析攝取后阿司匹林及其它抗血小板藥物的抗血小板活化效果。由于單純檢測(cè)尿液中的11-DH-TXB2容易受到尿液稀釋和濃縮的影響,因此單純檢測(cè)尿11-DH-TXB2容易得到不可靠的結(jié)果,而使用尿11-DH-TXB2/尿肌酐,可校正尿液濃縮稀釋的變化,使結(jié)果更加可靠和客觀。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷(雙抗療法)是PCI圍手術(shù)期臨床常用的抗血小板聚集的治療手段。有報(bào)道表明約有50-70%的PCI患者有阿司匹林抵抗[6],同時(shí)中國(guó)人群中約有14-50%的患者對(duì)氯吡格雷敏感性低[7]。因此聯(lián)合使用兩種抗血小板藥物可以有效減少血小板聚集。導(dǎo)致阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗發(fā)生的機(jī)制是多種多樣的,包括藥物依從性差、藥物吸收及代謝、藥物之間相互作用、血小板更新速度加快、環(huán)境或生活方式、藥物治療人群的選擇和基因多態(tài)性等[8,9]。及早的發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物抵抗,對(duì)提高PCI術(shù)后的安全性、減少并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。本研究顯示,所有研究對(duì)象即使是聯(lián)合使用雙抗療法,患者發(fā)生抗血小板藥物抵抗的概率為20.8%,半抵抗的概率為69.1%,如果無(wú)法及時(shí)查找血小板藥物抵抗的原因,調(diào)整抗血小板治療方案則極容易使PCI術(shù)后血栓形成得風(fēng)險(xiǎn)增加,而導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后不良反應(yīng)。氯吡格雷藥物抵抗可以通過檢測(cè)CYP2C10基因多態(tài)性分析得出[7]。阿司匹林抵抗則可通過分析尿液中的11-DH-TXB2水平得出。本研究顯示尿11-DH-TXB2/尿肌酐與AA誘導(dǎo)和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率均呈顯著正相關(guān),這表示尿11-DH-TXB2/尿肌酐對(duì)血小板聚集功能具有預(yù)測(cè)作用。在臨床價(jià)值分析中顯示,尿11-DH-TXB2/尿肌酐對(duì)血小板藥物抵抗的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和特異度都超過了90%,這提示對(duì)于應(yīng)用雙抗療法的患者其尿11-DH-TXB2/肌酐大于2 215.76時(shí),其發(fā)生血小板藥物抵抗的風(fēng)險(xiǎn)較高,應(yīng)及時(shí)調(diào)整雙抗療法的治療方案,如加大阿司匹林劑量或更換氯吡格雷為替格瑞洛等。

綜上所述,檢測(cè)PCI圍手術(shù)期患者尿11-DH-TXB2/尿肌肝可以幫助臨床醫(yī)生了解抗血小板藥物的反應(yīng)性,分析患者當(dāng)前抗血小板藥物的效果,調(diào)整抗血小板治療策略,提高PCI圍手術(shù)期的治療效果和安全性。