益腎解毒通絡飲治療多發性硬化癥的療效及對Th17/Treg細胞因子水平的影響*

趙傳清 趙麗娜 郭新偉 張曉佳 時 偉 文 軍

多發性硬化癥(Multiple Sclerosis,MS)是常見的中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘疾病,其病因尚不明確,MS本質屬于自身免疫性疾病,自身免疫反應、病毒感染、環境因素和遺傳基因易感性等均可能是其發病因素[1]。MS病灶主要分布在視神經、腦干、小腦等部位,隨著病情發展可導致患者視力、運動、認知等功能障礙,具有較高的致殘率及復發率[2]。臨床常采用糖皮質激素、免疫抑制劑、類固醇等藥物治療,但療效并不理想,且長期服用易產生耐藥性;另一方面,不良反應及經濟因素等也會影響患者的治療效果及依從性[3]。因此,臨床急需探尋更為安全有效的治療方案。近年來,中醫藥在醫學領域的應用越來越廣泛,研究發現,中醫藥治療MS具有較好的優勢,能夠改善患者的神經癥狀,減輕副作用,提高療效[4,5]。中醫治療MS以辨證論治為主,MS在中醫屬“瘺癥”“痹癥”范疇,病在腦髓,累及肝脾腎等,故基于益腎解毒通絡為治療原則,益腎解毒通絡飲能夠攻補兼施,標本兼顧,具有益腎化濁、解毒通絡的功效。目前,應用益腎解毒通絡飲治療MS的報道較少,本文觀察了益腎解毒通絡飲對MS的治療效果,以期為臨床應用提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組

選取本院2020-11-2022-05收治的90例MS患者,均符合以下診斷標準,西醫診斷標準:符合《多發性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)》[6]中MS的診斷標準,≥2次發作,有≥2個以上客觀臨床證據的病變,客觀臨床證據包括(視力下降、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調、膀胱或直腸功能障礙)。中醫診斷標準:符合《中醫病證診斷療效標準》[7]中MS的診斷標準,辨證為濕熱浸淫,髓虛毒損,主證:肢體麻木、腰膝酸軟、神倦,次證:心煩口渴、便干、氣短自汗,舌脈:舌紅苔薄黃,脈弦細數。將90例MS患者隨機分為研究組(45例)和對照組(45例),兩組性別、年齡、病程比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究經醫院倫理委員會審核通過(202261)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入和排除標準

納入標準:(1)符合MS中醫和西醫的相關診斷標準;(2)均為首次確診;(3)年齡23-62歲;(4)既往無針對性治療史;(5)簽署本研究知情同意書。排除標準:(1)既往有腦出血、腦梗死、腦外傷史;(2)合并腦腫瘤、顱內感染者;(3)惡性腫瘤、結核病史、重度骨質疏松者;(4)合并阿爾茲海默癥、帕金森等精神疾病者;(5)合并抑郁癥、精神分裂癥、狂躁癥等精神疾病者;(6)合并自身免疫疾病,如紅斑狼瘡、強直性脊柱炎等;(7)合并心、肝、腎等重要臟器功能不全者;(8)對本研究藥物過敏者;(9)妊娠及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組:采用甲基強的松龍(遼寧海思科制藥有限公司)治療,將500-1 000mg甲基強的松龍溶于500ml葡萄糖溶液中靜脈滴注,根據病情調整用量,1次/天,治療1周。

1.3.2 研究組:在對照組基礎上加用益腎解毒通絡飲(本院自制方劑),由本研究機構中醫科提供,為配方顆粒,10g/袋,藥物成分:熟地黃、川萆薢、附子、羌活、當歸、知母、郁金、鹿角膠、石菖蒲、梔子、豨簽草、生甘草,可根據患者病證加減原則,一袋/次,1次/天,連續用藥4周。

1.4 觀察指標

(1)中醫癥狀評分,分別于治療前及治療結束時參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8],按照病情輕度、中度、重度,主癥記為2、4、6分,次癥記為1、2、3分,總分=主癥評分+次癥評分,分數越高,病情越嚴重;(2)神經功能障礙和認知障礙,分別于治療前及治療結束時采用擴展殘疾狀態量表(EDSS)[9]進行評估,滿分10分,分數越高表明神經功能障礙越嚴重,采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[10]及簡易精神狀態評價量表(MMSE)[11]評估患者認知功能障礙,滿分均為30分,分數越低表明患者認知功能障礙越嚴重;(3)外周血Th17、Treg及Th17/Treg水平,分別于治療前及治療結束時抽取患者外周血5ml,采用密度梯度離心法獲得外周血單個細胞核,采用流式細胞儀(美國安捷倫科技公司,型號:Agilent NovoCyte B7)及配套試劑檢測Th17、Treg水平,計算Th17/Treg比值;(4)臨床療效,于治療結束時參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8],治愈:臨床癥狀及體征基本消失、EDSS評分減少≥95%;顯效:臨床癥狀明顯減輕,EDSS評分減少≥75%且<95%;有效:臨床癥狀有所改善,EDSS評分減少≥30%且<75%,無效:證候積分降低30%以下,臨床癥狀未見改善,甚至加重,總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%;(5)不良反應,觀察治療期間患者不良反應發生情況,包括惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、高血壓、水腫等。

1.5 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后中醫癥狀評分比較

治療前,兩組主癥、次癥評分差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組中醫癥狀評分均降低,且研究組較對照組降低更明顯(P<0.01),見表2。

表2 兩組中醫癥狀評分對比分)

2.2 兩組患者治療前后EDSS、MoCA及MMSE評分比較

治療前,兩組EDSS、MoCA及MMSE評分差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組EDSS評分均降低,MoCA及MMSE評分均升高(P<0.01),且研究組EDSS評分低于對照組,MoCA及MMSE評分高于對照組(P<0.01),見表3。

表3 兩組EDSS、MoCA及MMSE評分對比分)

2.3 兩組Th17、Treg及Th17/Treg水平

治療前,兩組Th17、Treg及Th17/Treg水平差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組Th17、Th17/Treg水平均降低,Treg水平均升高(P<0.01),且研究組Th17、Th17/Treg水平低于對照組,Treg水平高于對照組(P<0.01),見表4。

表4 兩組Th17、Treg及Th17/Treg水平對比

2.4 兩組臨床療效比較

治療后,研究組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組臨床療效對比(n,%)

2.5 兩組不良反應

治療期間,研究組出現1例嘔吐,1例惡心,1例高血壓;對照組出現1例水腫,1例嘔吐,2例惡心,經對癥治療后均完成治療療程。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(6.67% vs 8.89%,χ2=0.155,P>0.05)。

3 討 論

MS患者具有癥狀體征空間多發性,病程時間多發性等特點,隨著病情發展,患者會出現多功能障礙,對日常工作社交及健康造成不良影響[12]。近年來,MS的發病率逐年遞增,且易反復發作,預后較差,具有較高的致殘率及致死率[13]。因此,及早發現,有效治療對控制MS的病情及預后至關重要。

MS在中醫屬“瘺證”“痹證”范疇,其病機為毒損督絡、戕害腎陽、敗壞形體,腎精不足是主要內因,內外濕熱毒邪是主要致病因素[14]。由先后天多種因素損耗臟腑,耗傷腎精,致腎精虧虛而使衛氣化生乏源,易感外邪,外邪入里化熱,致痰瘀互結,外邪入里阻礙氣機,致濕濁內生,濕濁內蘊,化生濁毒,阻礙氣血運行,耗氣傷津,濁毒損傷督絡[15]。益腎解毒通絡飲由熟地黃、川萆薢、鹿角膠、石菖蒲、豨簽草等12種中藥制成,其中熟地黃性溫、味甘,具有滋陰補血、益精填髓,鹿角膠溫補肝腎、益精養血,石菖蒲開竅化濁、醒神益智,川萆薢疏風除痹,附子回陽救逆、補火助陽,羌活除濕、祛風,當歸活血補血,知母清熱瀉火、滋陰潤燥,郁金行氣解郁,梔子瀉火除煩、涼血解毒,豨簽草清熱解毒、通絡止痹,甘草調和諸藥,共奏補肝、益腎、滋陰之功效[16,17]。本文結果顯示,治療后研究組中醫癥狀、EDSS評分均低于對照組,MoCA及MMSE評分及總有效率高于對照組,說明益腎解毒通絡飲能夠有效改善MS患者的臨床癥狀,提高認知功能。現代藥理學研究發現,石菖蒲中含有豐富的生物堿、黃酮類及有機酸等成分,對中樞神經系統、心血管系統等有較好的治療效果,能夠改善認知障礙,抗抑郁焦慮等[18];熟地黃富含地黃素、糖類,氨基酸等,具有促進淋巴細胞增殖,增強免疫力的功效,還具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤的作用[19];梔子中含有的梔子花精油、梔子藍色素能夠干預腦部信號通路抑制腦部炎癥反應的發生,從而保護腦部神經,促進腦損傷恢復[20]。

本研究結果顯示,治療后研究組Th17、Th17/Treg水平均低于對照組,Treg水平高于對照組,說明益腎解毒通絡飲可能通過調節MS患者Th17/Treg平衡,有效改善其臨床癥狀,提高認知功能。Th17是由Th0細胞在IL-6和IL-23的刺激下分化而成,主要分泌IL-17、IL-22等促炎細胞因子,在自身免疫中起重要作用。Treg是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群,與自身免疫性疾病有關,其異常表達可導致自身免疫性疾病的發生[21]。動物實驗研究表明,益腎解毒通絡飲能夠通過抑制促炎細胞的分化,減少炎性因子分泌[22]。石菖蒲中揮發油能夠通過抑制ERK1/2通路的激活,抑制IL17、IL22等炎性因子的分泌,從而抑制Th0細胞分泌Th17[23]。

綜上所述,益腎解毒通絡飲治療MS,能夠明顯改善患者的臨床癥狀,調節Th17/Treg平衡,提高其認知功能及臨床療效,安全性高,值得臨床推廣應用。