沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合替奈普酶治療對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損血管生成因子水平的影響*

汪 星 孫 冬 黃承芳 彭 軍 饒漢武 杜 勤

急性腦梗死(Acute Cerebral Infarction,ACI)是一類高病死率、高致殘率的腦血管疾病,好發(fā)于老年人[1,2]。研究表明,ACI起病驟急,極易引起腦組織損傷、壞死,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損[3]。此外,ACI發(fā)病與血液黏度上升、血管內(nèi)皮損傷等密切相關(guān)[4]。目前臨床上治療ACI主要以抗凝、溶栓、擴(kuò)容、改善循環(huán)等為原則[5]。替奈普酶是一類血栓溶解藥物,可通過結(jié)合體內(nèi)賴氨酸殘基和纖維蛋白從而激活纖溶酶原,起到溶栓的作用[6]。但替奈普酶具有治療時(shí)間窗短、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高等缺點(diǎn)。沙庫巴曲纈沙坦鈉片可調(diào)節(jié)機(jī)體血管緊張素,舒張血管,既往研究多集中于探討沙庫巴曲纈沙坦鈉片在治療心肌梗死中的臨床效果,關(guān)于其在治療ACI中的報(bào)道尚少[7]?；诖?本研究通過探討沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合替奈普酶治療對(duì)ACI患者神經(jīng)功能缺損、血管生成因子水平的影響,旨在為治療ACI提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021-01-2021-12本院收治的128例ACI患者,符合診治指南相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8],且經(jīng)頭顱CT或MRI確診;根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組各64例,兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次確診;(2)年齡≥18周歲;(3)患者發(fā)病到治療時(shí)間≤4h;(4)意識(shí)清楚、可配合檢查;(5)無明顯語言表達(dá)及理解障礙;(6)無溶栓禁忌癥;(7)患者及其家屬知情且同意,并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其它嚴(yán)重疾病者;(2)凝血功能障礙者;(3)妊娠期或哺乳期者;(4)對(duì)本研究涉及藥物過敏者;(5)依從性差者;(6)參與其它研究項(xiàng)目者。

1.3 治療方法

所有研究對(duì)象入組后均給予常規(guī)治療,如抗凝、改善微循環(huán)等。

對(duì)照組注射替奈普酶(銘復(fù)樂,廣州銘康生物工程有限公司,國藥準(zhǔn)字:S20150001,0.25mg/kg·次),共治療 1 次。顱內(nèi)壓恢復(fù)正常且無出血后予以抗血小板聚集、清除氧自由基等常規(guī)治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加沙庫巴曲纈沙坦鈉片(諾華公司,國藥準(zhǔn)字HJ20170363),初始劑量為50mg,每日2次,每2周劑量增加1倍,直至200mg/次。連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效評(píng)估:兩組于治療前及治療4周后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損,量表總分為45分,分值越高神經(jīng)功能缺損情況越嚴(yán)重[9];采用Barthel指數(shù)評(píng)估患者日常生活能力,量表總分為100分,分值越高代表日常生活能力越佳[10]。治療4周后進(jìn)行臨床療效評(píng)估,參照急性缺血性腦卒中診治指南相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[8]:治愈,NIHSS評(píng)分減少超過90%;顯效,NIHSS評(píng)分減少45%-90%;有效,NIHSS評(píng)分減少17%-45%;無效,NIHSS評(píng)分減少小于17%?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 血清指標(biāo)檢測:兩組患者于治療前及治療4周后空腹抽取肘靜脈血4.0ml,促凝管分離血清后,采用ELISA法(Biotek synergy2多功能酶標(biāo)儀,美國Biotek公司)檢測血管生成相關(guān)因子:血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)和血管內(nèi)皮生長因子受體2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2,VEGFR2)、神經(jīng)損傷指標(biāo)[同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)、神經(jīng)生長因子(Nerve Growth Factor,NGF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific Enolase,NSE)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)]、醛固酮(Aldosterone,ALD)、腎素(Plasma Renin Activity,PRA)、血管緊張素(AngiotensinⅡ,AngⅡ)、內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)、一氧化氮(Nitric Oxide,NO)水平。試劑盒均購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司(VEGF批號(hào):204227、VEGFR2批號(hào):110519、Hcy批號(hào):042278、NGF批號(hào):041173、NSE批號(hào):130715、BDNF批號(hào):223948、ALD批號(hào):081425、PRA批號(hào):134652、AngⅡ批號(hào):241874、ET-1批號(hào):262311、NO批號(hào):345029)。

1.4.3 不良反應(yīng)事件情況:記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)事件發(fā)生情況,包括出血、胃腸道反應(yīng)、肝損傷等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

治療4周后,觀察組總有效率高于對(duì)照組(92.19% vs 79.69%,P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較(n,%)

2.2 兩組治療前后NIHSS、BI評(píng)分比較

治療前,兩組NIHSS、BI評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t均<0.499,P>0.05);治療后,兩組NIHSS評(píng)分顯著下降,BI評(píng)分顯著上升,且觀察組NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組,BI評(píng)分顯著高于對(duì)照組(t=11.825、10.531,P<0.01)。見表3。

表3 治療前后兩組NIHSS、BI評(píng)分比較

2.3 兩組治療前后血管生成相關(guān)因子水平比較

治療前,兩組各指標(biāo)水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t均<1.414,P>0.05);治療后,兩組VEGF、VEGFR2、NO水平均顯著上升,ET-1水平下降;且觀察組較對(duì)照組上升/下降更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.029、2.582、5.954、8.013,P<0.01)。見表4。

表4 治療前后兩組血管生成相關(guān)因子水平比較

2.4 兩組治療前后神經(jīng)損傷指標(biāo)水平比較

治療前,兩組神經(jīng)損傷指標(biāo)水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t均<1.886,P>0.05);治療后,兩組NGF、BDNF水平均顯著上升,Hcy、NSE水平均顯著下降,且觀察組NGF、BDNF水平均顯著高于對(duì)照組,Hcy、NSE水平顯著低于對(duì)照組(t=8.012、2.931、14.105、7.168,P<0.01)。見表5。

表5 治療前后兩組神經(jīng)損傷指標(biāo)水平比較

2.5 兩組治療前后ALD、PRA、AngⅡ水平比較

治療前,兩組ALD、PRA、AngⅡ水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t均<1.027,P>0.05);治療后,兩組ALD、PRA、AngⅡ水平均顯著下降,且觀察組ALD、PRA、AngⅡ水平顯著低于對(duì)照組(t=2.358、4.627、2.606,P<0.01)。見表6。

表6 治療前后兩組ALD、PRA、AngⅡ水平比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間,觀察組牙齦出血2例、胃腸道反應(yīng)3例、肝損傷1例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%;對(duì)照組牙齦出血2例、胃腸道反應(yīng)3例、血尿3例、肝損傷1例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為14.06%,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.680,P>0.05)。

3 討 論

目前,臨床上主要采用抗凝、促進(jìn)大腦血液循環(huán)等方案治療ACI,從而改善患者的臨床癥狀。替奈普酶為阿替普酶改良產(chǎn)物,具有高度纖維蛋白選擇性,且半衰期長,并可降低纖溶酶原激活物抑制劑的活性,從而發(fā)揮更優(yōu)的纖溶效果。但部分患者可能由于血腦屏障受到破壞導(dǎo)致治療效果不佳[11,12]。本研究結(jié)果顯示,通過常規(guī)治療結(jié)合替奈普酶治療,ACI患者臨床有效率達(dá)79.69%,提示替奈普酶在治療ACI中具有一定臨床效果,但需重點(diǎn)關(guān)注治療時(shí)間窗口期。而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,并提示兩種方式均具有較好的安全性。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在維持機(jī)體電解質(zhì)平衡、正常血壓等過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。但是當(dāng)該系統(tǒng)過度激活時(shí),可導(dǎo)致組織纖維化、炎性反應(yīng)等病理效應(yīng)[13]。已有研究證實(shí),ACI患者ALD、PRA、AngⅡ水平顯著上升。而激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)又可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng),從而破壞血腦屏障,導(dǎo)致腦血管的過度收縮,加重腦部損傷[14]。沙庫巴曲纈沙坦鈉片成分之一纈沙坦可拮抗機(jī)體AngⅡ受體亞型1的表達(dá),從而阻斷AngⅡ的水鈉潴留,血管收縮等作用。而沙庫巴則可抑制患者的腦啡肽酶,從而減少血管內(nèi)皮舒張因子以及鈉尿肽家族的降解,發(fā)揮利尿、舒張血管、改善血壓等作用,抑制ALD、PRA、AngⅡ水平。目前,沙庫巴曲纈沙坦鈉片多用于心力衰竭、心肌梗死等疾病的治療[15,16]。關(guān)于其在ACI治療方面的報(bào)道尚少。本研究結(jié)果顯示,通過沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合替奈普酶治療,ACI患者ALD、PRA、AngⅡ水平以及神經(jīng)功能評(píng)分改善效果更為顯著,臨床總有效率達(dá)90%以上。這說明沙庫巴曲纈沙坦鈉片可通過改善機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),發(fā)揮較好的促進(jìn)腦部血液循環(huán),從而達(dá)到更優(yōu)的治療效果。

良好的側(cè)支循環(huán)情況可促進(jìn)病灶血液灌注水平,從而改善腦部組織的恢復(fù),也是影響ACI患者預(yù)后的重要因素。多數(shù)ACI患者一級(jí)和二級(jí)側(cè)支循環(huán)難以保證病灶的正常需求,往往需要通過新生血管從而形成三級(jí)側(cè)支循環(huán)[17]。VEGF及其受體參與新生血管生成,并與ACI的預(yù)后密切相關(guān)。VEGF和VEGFR2通過結(jié)合后可產(chǎn)生二聚體,在缺氧狀態(tài)下可激活相關(guān)信號(hào)通路,參與血管的新生。既往研究表明,VEGF/VEGFR2具有顯著的營養(yǎng)神經(jīng)效應(yīng),可促進(jìn)神經(jīng)元的活性[18]。GEAP、ET-1和NO作為血管內(nèi)皮因子,與ACI發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究將VEGF、VEGFR2、ET-1和NO作為評(píng)估指標(biāo)之一。結(jié)果顯示,通過沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合替奈普酶治療,ACI患者VEGF、VEGFR2、ET-1和NO水平均顯著改善,這說明聯(lián)合治療可通過通過改善新生血管生成,發(fā)揮較高的供血作用,改善腦組織神經(jīng)功能的恢復(fù)。

ACI患者由于腦部血液灌注不足,導(dǎo)致Hcy釋放入血,而Hcy具有一定神經(jīng)毒性,可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡,進(jìn)而促進(jìn)NSE的釋放[19]。而NGF以及BDNF則可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)[20]。本研究將上述指標(biāo)作為評(píng)估ACI患者神經(jīng)功能指標(biāo)之一。結(jié)果顯示,通過聯(lián)合治療,患者的Hcy、NSE水平顯著下降,而NGF、BDNF水平顯著上升。這進(jìn)一步提示聯(lián)合治療可顯著改善患者的腦部神經(jīng)功能。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦鈉片聯(lián)合替奈普酶治療可顯著改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血管功能,并可調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),臨床效果顯著。但本研究為單中心研究,且未對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪。因此仍需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。