炎性因子在失血性休克中的研究進展

丁文淞 陶建平

昆明醫科大學第二附屬醫院,云南省昆明市 650000

嚴重創傷是全世界青年死亡的主要原因,而失血性休克是嚴重創傷后主要的死亡原因。失血性休克每年在全球造成超過190萬人死亡,其中79%都是由于身體創傷導致[1]。嚴重創傷后的失血性休克將使機體釋放出大量炎性因子,促炎物質以及抗炎物質的失衡將導致炎性因子的瀑布式釋放,導致全身炎癥反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。根據研究37.2%的創傷患者會伴隨某一器官的功能障礙,另外高達22.1%的患者將發展稱為多器官障礙綜合征(Multi-organ dysfunction syndrome,MODS),這是創傷后最嚴重的并發癥,死亡率高達70%[2]。失血性休克發生后最主要的治療方法是液體復蘇,通過復蘇快速恢復重要器官的灌注,但是最理想的液體復蘇種類和方案仍然在研究中。除了液體復蘇之外,近幾年藥物和新型制劑的應用也在發展中,通過藥物或制劑來調節炎癥反應或許是一種潛在的治療策略。本文主要介紹失血性休克的液體復蘇以及藥物應用等治療的理念在國內外研究中的更新。

1 炎性因子在失血性休克中的應用

失血性休克后全身炎癥反應的嚴重程度與血清中TNF-α、IL-1以及IL-6水平呈正相關,可以作為評估失血性休克炎性反應嚴重程度的血清標志物[3]。TNF-α是最重要的炎性因子,具有廣泛的生物學效應,能誘導多種炎性因子的大量釋放。TNF-α既是機體在炎癥刺激下產生免疫防御的產物,又是免疫反應發生與加重多器官功能損害的始動和加劇因素,能加重器官損害和功能不全,是誘導SIRS的早期介質,對MODS的發生、發展起核心作用[4]。IL-1也是參與炎癥反應最重要的細胞因子之一,具有與TNF-α相似的生理和代謝改變,并且與TNF-α有協同作用[5]。炎性因子不僅可以反映失血性休克的嚴重程度,而且炎性因子濃度的下降對于休克的預后也是有利的。通過研究如何降低失血性休克發生后的炎性因子水平,可以為臨床工作中面對嚴重創傷失血性休克時治療方法提供新思路,減少SIRS和MODS的發生。

2 失血性休克的治療

2.1 液體復蘇 除了控制出血之外,對失血性休克患者進行液體復蘇仍然是最重要的方法,復蘇可以保證有效的心輸出量和器官灌流,同時也可以降低炎癥介質水平[6]。液體復蘇的治療效果已經得到公認,但是理想的復蘇液體還在爭論中。理想的液體復蘇,不僅要縮短失血性休克發生的時間,而且應減少休克引起的不良炎癥反應和各種并發癥的發生,這對預防膿毒血癥、SIRS和MODS的發生極為重要[7]。傳統充分的液體復蘇治療由于大量補液可能給患者帶來更多的問題,現在多提倡限制性液體治療,即維持血壓在一個較低水平范圍內,利用機體自身的代償功能,保證心、腦、腎等重要器官的血流灌注,同時可以減輕血液的過度稀釋、減輕酸中毒,并且減少再灌注時氧自由基的產生[8]。郭子業等人[6]認為20%白蛋白復蘇效果較好,并且具有抗氧化、清除自由基與毒性物質結合的作用,能夠有效地降低炎性因子水平,但是臨床中由于白蛋白制劑價格昂貴并且不易制備,并不作為常規復蘇液體來使用;Paydar等人[9]的研究發現,單獨運用晶體液或者膠體液復蘇對長骨骨折患者可能是不利的,經該方案復蘇的患者,酸中毒和凝血紊亂的發生率較高,這會加重炎癥反應的程度,建議對多發傷合并股骨骨折患者的治療,應該避免單獨使用大量的晶體液和膠體液,盡早同時運用去甲腎上腺素和輸注血液制品;Wu等人[10]認為高滲液體復蘇方案優于等滲液體,在入院前以及戰時,高滲液體有體積小、抑菌易保存等優點,并且小劑量復蘇就能明顯改善休克時的循環狀態。高滲液體多是抑菌的,在條件不好的院前以及戰場時保存較容易。另外,當前的研究并沒有證實膠體復蘇效果明顯好于晶體,Wu等人通過研究高滲晶體或膠體復蘇,發現高滲液體并不增加死亡率,是院前急救和戰場可以選擇的液體;Guyette等人[11]也建議在院前急救應該限制晶體液的大量輸注,盡早輸注懸浮紅細胞和血漿的患者顯然有更好的預后。Guyette等人的研究顯示,受益最好的是盡早輸注懸浮紅細胞和血漿,其次是僅輸注血漿、僅輸注懸浮紅細胞,而只應用晶體液復蘇的患者受益最差并且死亡率最高。

2.2 藥物治療 近年來,研究者們不再把眼光局限于傳統的復蘇治療,通過藥物來抑制炎性反應的研究越來越多,液體治療的同時應用藥物治療或許可以明顯減輕炎癥反應的程度,提高失血性休克的生存率。一些用于治療其他疾病的藥物,隨著國內外學者的進一步研究,發現其具有潛在的抗炎癥反應的優點。靜脈注射氨甲環酸的止血效果已經得到證實,氨甲環酸通過抑制纖溶酶原向纖溶酶激活,抑制纖維蛋白的降解,提高凝血斑塊的穩定性來發揮止血作用,使用氨甲環酸能夠明顯降低出血量和減少輸血,有部分研究還發現氨甲環酸還有潛在的抗炎作用,能夠控制促炎因子的形成,不增加全身炎癥反應,并且減少靜脈血栓的形成[12-13];有研究證實用于治療黑色素瘤的藥物曲美替尼對休克小鼠的內毒素休克有顯著的保護作用,曲美替尼通過抑制巨噬細胞釋放TNF-α來減輕休克時候的炎性程度,曲美替尼或許可以作為一種有效預防多種嚴重急性炎癥疾病的口服用藥[14];山柰酚是一種黃酮類化合物,具有抗氧化、抗炎及抗癌等作用。失血性休克和復蘇會在心臟、肺和肝臟中引起明顯的氧化應激反應,使用山柰酚預處理會降低這些器官的氧化應激,減少器官損傷,防止向多器官功能障礙發生發展。并且通過動物實驗觀察到,山柰酚處理后的失血性休克動物可顯著降低血漿TNF-α和IL-6的水平[15-16];還有發現其他許多藥物,例如雌激素和植物乳桿菌都被證實對失血性休克有益,不僅可以有效抑制炎癥程度,還能減少抗氧化應激的發生,對失血性休克患者預后具有重要的作用[17-18]。通過研究益生菌對炎癥的抑制作用,發現植物乳桿菌不僅可以調節失血性休克后的免疫反應,而且對損傷的肝臟細胞具有保護作用。初步研究證明臨床上應用雌激素治療失血性休克是安全有效的,通過研究發現靜脈應用雌激素后顯著降低了TNF-α、IL-6和IL-10的濃度,并且可以提高人類對感染的抵抗力,減少失血性休克后膿毒癥的發生率,提高失血性休克患者的存活率,但是具體雌激素通過什么機制來降低炎性因子的水平還需要進一步研究。

2.3 新型制劑 部分學者通過研究,發現并制備了一些新型制劑,并且已經把這些制劑用于動物實驗中。最近的研究表明,D-β-羥基丁酸和褪黑素聯合使用對出血休克模型有益,D-β-羥基丁酸是肝臟中產生的酮體,可以作為多種組織的能量來源。褪黑素是松果體分泌的激素,是晝夜節律的調節器,同時也是一種抗氧化劑,在失血性休克模型中,褪黑素改善了免疫功能,并且減少了出血后的液體需求量。有學者把二者制備成一種穩定、有效、重建時間短的凍干劑配方,該配方在短期抗缺血作用中具有提供代謝能量和抗氧化作用,能提高失血性休克動物的存活率[19];Tong等人[20]通過給失血性休克動物使用富含甲烷的鹽水,發現這種液體能夠抑制促炎因子的表達,減少氧化應激和凋亡,并且對心臟、肝臟和腎臟缺血再灌注具有保護作用。對比生理鹽水復蘇,使用富含甲烷鹽水復蘇后的大鼠,可以有效恢復血壓和降低血乳酸水平,并且血清炎性因子水平也較低,同時血清心肌酶、轉氨酶和肌酐的水平也更低。甲烷是大氣中含量最豐富的氣體之一,大量制備比較容易并且可以保護細胞和器官免受炎癥和氧化應激的傷害,未來富甲烷鹽水可能成為治療失血性休克的藥物之一;檜木醇(別稱日扁柏素、扁柏酚)是一種發現于柏木科植物中的化合物,具有抗菌、抗癌和抗炎特性。失血性休克和復蘇可以導致全身的缺血再灌注損傷,損傷可導致全身炎癥,多器官衰竭(特別是肝衰竭)和高死亡率。在所有器官中,肝臟被認為是受失血性休克影響最多的器官,低灌注后肝臟代謝各種毒素能力下降,凝血因子合成障礙,造成失血性休克進一步惡化,研究發現檜木醇不僅降低失血性休克后的炎性因子水平,并且具有肝保護作用,可作為一種失血后器官保護的藥物使用[21];創傷導致的失血性休克損傷了細胞以及組織,導致損傷相關的分子模式(Damage associated molecular patterns,DAMPs)大量釋放。損傷相關的分子模式是在細胞內具有生理功能的內源性核、線粒體或胞質分子。當它們被釋放到細胞外環境中時,引起炎癥反應旨在確保充分的組織修復,也可能產生全身性不可控的炎癥反應,即SIRS,導致遠端器官衰竭[22]。細胞損傷后大量游離DNA釋放入血,作為DAMPs引起廣泛的炎癥反應,研究人員通過外源性給予脫氧核糖核酸酶降解游離DNA,減少炎癥因子釋放,從而改善肺部損傷,為調節失血性休克引起的全身炎癥反應和隨后的器官功能障礙提供了一種新的創新治療策略[23];最新的研究還發現,間充質基底細胞(Mesenchymal stromal cells, MSCs)是存在于大量成人組織中的多功能細胞,在臨床應用中作為免疫調節和組織修復的治療藥物。MSCs在失血性休克可以通過減少炎癥和氧化應激、抗細胞凋亡作用甚至抑制內皮病變來幫助恢復局部穩態,抑制機體炎癥向SIRS發生發展[1]。

3 小結與展望

每年由于失血性休克死亡的人數仍然居高不下,其中有很大一部分是由于休克后炎癥反應帶來嚴重并發癥造成的死亡。炎性因子可以及時反映休克的嚴重程度,同時,經過治療后的炎性因子濃度可以用來評估休克的預后。探尋防治失血性休克后炎癥反應的方法具有不錯的前景。多年來,失血性休克的治療一直以液體復蘇為主,目前臨床所用的液體都已明確對失血性休克有治療作用,但是對最佳復蘇液體的研究還在不斷探尋與更新。近年來,國內外學者們通過動物實驗以及臨床研究,發現某些臨床上已經使用的藥物或許在治療失血性休克帶來的炎癥反應上具有極大的潛力,多數藥物不僅可以有效降低炎性因子水平、減少氧化應激反應,防治器官功能障礙,而且可以阻止炎癥反應向SIRS和MODS的發展,以此減少病死率,提升患者的預后。當前認為,通過液體復蘇聯合抗炎藥物來治療失血性休克后的炎性反應,或許可以取得不錯的療效。此外,目前對一些新型制劑的研究也在進行中,多數制劑已經用于動物實驗上,并且取得了進展,未來或許可以研制出副作用少并且療效確切的制劑。