妊娠早期產前篩查生物標志物與妊娠期糖尿病研究進展

楊 輝

天津市寶坻區人民醫院產科 301800

妊娠期糖尿病(GDM)的特征是在妊娠期間發病或首次識別時出現葡萄糖耐量異常,是妊娠期最常見的代謝并發癥,并與大量孕產婦和新生兒發病率相關。 據估計,美國GDM的患病率在3%～7%,患病率因種族/民族背景而異[1-2]。 在過去十年中觀察到的GDM患病率增加似乎與全球肥胖和2型糖尿病發病率的上升相吻合。 在已確定的眾多風險因素中,GDM的既往史被認為是GDM的最強預測因素。用于診斷GDM的葡萄糖檢測通常在妊娠24～28周之間進行,此時母體胰島素抵抗增加以保存快速生長的胎兒的營養。 然而,有證據表明妊娠早期空腹血糖水平升高(在非糖尿病范圍內)與妊娠后期 GDM 診斷風險增加和不良妊娠結局之間存在關聯,這表明GDM女性可能在妊娠早期表現出代謝改變。 測量代表這些代謝變化的孕早期生物標志物可能有助于早期檢測和管理GDM,提高對GDM發病機制的理解,并增強靶向干預,可有效降低GDM的發生率。

1 GDM 的病因和發病機制

GDM的確切病因尚不完全清楚,但有一些推定的機制和風險因素可能有助于了解其進展。流行病學研究概述了 GDM 的幾個危險因素[3-4],但這些數據本質上是觀察性的,并受到殘余混雜因素的影響。此外,GDM 有不同的診斷標準,因此很難在各個國家之間進行比較。在與 GDM 相關的各種風險因素中,持續出現的風險因素包括孕前肥胖、顯著的妊娠期體重增加、西方飲食、種族、基因多態性、高齡產婦、與胰島素抵抗相關的基礎疾病(如多囊卵巢綜合征)以及糖尿病家族史等。

在正常懷孕期間,母親會經歷一系列的適應以滿足發育中胎兒的生理需求。 這些適應包括但不限于心血管、腎臟、內分泌和代謝系統的變化。一項重要的代謝適應與胰島素敏感性有關,隨著妊娠的進展,妊娠激素(包括雌激素、黃體酮、催乳素、皮質醇、胎盤生長激素和人胎盤催乳素)的逐漸升高促進了持續的胰島素抵抗狀態,導致母體血糖升高,從而可以通過胎盤將葡萄糖隨時運輸至胎兒。 此外,這種輕度胰島素抵抗狀態會促進內源性葡萄糖的產生和脂肪分解,從而導致血糖進一步升高和游離脂肪酸(FFA)濃度升高。大多數被診斷患有GDM的女性都有慢性胰島素抵抗的背景(在某種程度上符合T2DM的病理生理學),而妊娠期正常的胰島素抵抗是部分累加的,這導致葡萄糖利用率降低,增加葡萄糖產生和升高的FFA濃度。如果內分泌胰腺功能不足,就會出現高血糖,導致 GDM 的臨床表現。具體來說,胰腺細胞的代償機制可能存在故障,這些細胞在胰島中發現,分泌胰島素以響應葡萄糖負荷。同時,在胰島素受體底物(IRS)-1、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的影響下,胰島素敏感性會顯著降低,從而誘發GDM。

2 代謝組學作為GDM早期篩查診斷標志物進展

由于 GDM 是一種復雜且多維的疾病,因此開發不受其他因素影響的前瞻性診斷標志物非常重要。 近幾年,相關學者試圖闡明在妊娠早期GDM臨床診斷之前和之后發生的代謝組變化,包括在血糖失調之前發生的變化[5]。 NMR光譜可用于分析母體血清和脂質提取物,Pinto J等[6]使用NMR技術預診斷(妊娠第2～21周)GDM,使用該技術顯示母體血漿和提取的脂質中的早期代謝物發生較大變化,與未發生 GDM 的產婦相比,GDM的發生與血漿纈氨酸和丙酮酸的增加有關,而脯氨酸、尿素和 1,5-脫水葡萄糖醇的含量減少。 此外,GDM患者的外周血中的甜菜堿和乳酸的含量明顯增加,脂肪酸和甘油三酯的含量略有增加,但是,谷氨酰胺、肌酸、二甲基砜、三甲胺N-氧化物(TMAO)的含量略有下降。 在校正了由于妊娠晚期導致的血漿代謝組的正常差異后,發現GDM患者外周血中甜菜堿、丙氨酸、TMAO、甲醇和脯氨酸發生了顯著變化。這些變化表明GDM的發生與糖酵解、三羧酸循環(TCA)、氨基酸代謝、尿素循環和脂質穩態發生改變有關。

Hou W等[7]的研究結果顯示,產婦外周血清中支鏈氨基酸(BCAA)和FFA可作為GDM早期篩查的生物標志物。還有Correa PJ等[8]研究發現,雖然在GDM診斷前觀察到的代謝組學變化在診斷后出現加劇,但在有效的干預后可以降低葡萄糖水平,這種葡萄糖減少主要與乳酸和丙酮酸濃度的變化有關。 然而,對整體代謝組學特征(脂質、膽固醇和氨基酸)沒有顯著影響,這表明雖然GDM患者的葡萄糖水平恢復正常,但大多數潛在的GDM病理仍然存在。這突出表明,即使產婦外周血糖水平正常的情況下,NMR代謝組學也能夠早期檢測到GDM疾病的存在。因此,在僅葡萄糖耐量測試不足以進行臨床診斷的情況下,NMR代謝組學可用于GDM早期診斷的生物標志物。

此外,還有一些證據支持通過對GDM早期篩查、早期干預,可有效降低新生兒的發病率。對于大多數健康女性而言,目前仍缺乏將早期篩查與新生兒結局改善聯系起來的足夠證據。 然而,對于高危女性更有可能從早期診斷 GDM 中受益。在Clarke E等人[9]進行的一項回顧性隊列研究中,發現診斷為“早期 GDM”(平均妊娠 17 周)的女性比后來診斷的同齡人具有更好的新生兒結局,筆者認為這可能是早期干預的結果,得益于GDM的早期篩查。由于 GDM 的平均診斷的孕周時間為24～28周,因此在7～10周的時間里,由于GDM的有害影響仍未得到治療,這就突顯出對GDM早期篩查的重要性,通過對 GDM患者的代謝組進行更詳細的評估,以及多變量預測模型中的臨床參數,可以對GDM風險程度進行早期判斷,以便及時采取有效干預措施。

3 氨基酸譜作為GDM早期篩查診斷標志物進展

研究表明,在與代謝和氧化應激有關的情況下,血漿氨基酸通常會出現紊亂。 由于循環自由基增加和(或)抗氧化機制受到干擾,病理性妊娠(包括 GDM 妊娠)與氧化應激增加有關。因此,對GDM 患者中氨基酸譜的研究可以揭示該病的潛在原因。Scholtens DM等[10]的研究結果發現,GDM 患者在早期多種有機酸和氨基酸等發生了顯著變化,其中丙氨酸、纈氨酸和絲氨酸水平顯著升高。目前,這些氨基酸在 GDM 病理生理學中的意義尚不清楚,但有文獻報道[11]丙氨酸可能通過改變細胞中的能量代謝來暫時降低葡萄糖水平。在 T2DM 的大型隊列研究中,包括酪氨酸和苯丙氨酸在內的芳香族氨基酸(AAA)已被證明顯著增加[12]。然而,AAAs 和 GDM 發病機制之間的關系可能更加微妙。Butte NF等[13]發現母體血漿中的空腹和餐后AAA 在妊娠32～36周時升高。但是,Pappa KI等[14]的一項研究形成對比,該研究報告25名GDM女性在妊娠 30～33周時AAA含量沒有變化。其他研究同樣發現,在妊娠30～39周或37～41周時,母體血漿中特定的苯丙氨酸水平沒有變化[15]。這些相互矛盾的發現是出乎意料的,因為AAA(酪氨酸和苯丙氨酸)在胰島素抵抗異常能量代謝中的作用已得到充分證實[16]。GDM中酮體水平升高會抑制蛋白質水解并減少骨骼肌中 BCAA 和生酮氨基酸的氧化,導致它們從骨骼肌中釋放出來,并在肝臟中分解代謝。調查 GDM、T2DM 和非糖尿病妊娠中氨基酸譜的研究表明[17],GDM 女性的血漿精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸水平較高。精氨酸在 GDM 中的重要性可能源于腺苷/L-精氨酸/一氧化氮(ALANO)通路的失調,由于內皮細胞對腺苷的攝取減少,導致細胞外腺苷的積累,這可能是 GDM 中血管內皮功能障礙的潛在機制[18-19]。

4 脂質作為GDM早期篩查診斷標志物進展

研究已證實[20],血脂異常與葡萄糖耐量和肥胖相關的胰島素抵抗有關。因此,分析脂質及其在 GDM 中的作用有助于了解這種情況的病理生理學。然而,與更廣泛的代謝組學研究相比,GDM 中的脂質組學研究相對較少。本小節旨在強調最近在 GDM 中的脂質組學研究和需要考慮的潛在脂質生物標志物,以及如何提高對 GDM 病因的理解。Rahman ML等[21]的研究結果發現中長碳鏈甘油脂與 GDM 呈正相關,而長碳鏈膽固醇酯呈負相關,這一發現先前已被報道[22]。這種關系在很大程度上取決于妊娠周數,因此,根據妊娠階段的脂質結構可能是確定 GDM 風險的重要因素。此外,還有Anderson SG等[23]的研究結果發現 FFA、磷脂酰膽堿(PC)和溶血磷脂酰膽堿(LPC)與發生GDM的風險有很強的正相關關系,表明這些脂質,尤其是 PC,可能會導致血糖調節機制的中斷,從而誘發GDM。Lu L等[24]的研究表明,在確定的 13 種不同脂質種類中,10種與葡萄糖耐量受損有顯著關聯,其中研究人員發現TG(50∶1)、PC(32∶1)與GDM的發生呈顯著正相關關系,這表明特定的妊娠中期血脂可以預測 GDM,而與母親年齡和體重狀況無關。

綜上所述,許多研究通過將臨床生物標志物與多變量模型相結合來預測 GDM 的可能性。雖然許多不同的代謝途徑已被證明在 GDM 中發生紊亂,但對該病的病因仍然知之甚少,并且目前仍沒有單一的生物標志物顯示出臨床的實用性。還需對未來研究 GDM發病機制的關鍵途徑包括氨基酸代謝、碳水化合物代謝、嘌呤和脂質等進行研究。雖然代謝組學為 GDM 的發病機制和病因學提供了一些獨特的見解,但在該技術能夠滿足臨床應用的必要閾值之前,還需要進一步的研究。