益氣溫陽法聯合西醫常規方案治療中晚期 肺癌的系統評價和Meta分析*

馬 翔 王雪玭 王 霖 張慧婷 姜可園 梁綿杰 謝莉瑩 劉 偉△

肺癌是中國發病率和病死率增長最快,對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。中國每年惡性腫瘤新發病例約430萬例,死亡病例約300萬例,分別約占全球數據23.7%和30%,發病率和病死率均高于全球平均水平[1]。出現這個現象的一個重要原因就是人口老齡化,中國是目前世界上老齡化進程較快、老年人口數量最多的國家[2]。中國2015年分地區惡性腫瘤發病和死亡數據顯示,惡性腫瘤的發病率從40歲以后均呈指數增長,其中肺癌的發病率和病死率最高[3]。隨著人口老齡化加劇,惡性腫瘤逐漸變成人類衛生健康的一個重要負擔。因此腫瘤既是早期難以發現的慢性病,也是老年病。

久患肺癌的患者臨床常表現為畏寒、神疲乏力、四肢不溫、納差、舌淡暗或有齒痕、脈沉細無力等陽氣虛的證候。肺癌患者大多有本虛的基礎,不耐攻伐,手術、放化療等治療手段會進一步損傷人體正氣,破壞免疫功能,造成內環境紊亂,因此,采用益氣溫陽的方法平衡陰陽,整體調節為治療關鍵。目前已經有應用益氣溫陽法治療肺癌的臨床研究,但尚無對這些臨床研究的研究質量和結局指標進行系統評價,難以評價肺癌患者是否能從益氣溫陽法中獲益。因此本研究將基于循證醫學的研究方法,旨在通過檢索文獻,對國內有關益氣溫陽法結合西醫常規方案治療中晚期肺癌的隨機對照試驗(RCT)進行臨床療效評價,以期為益氣溫陽法治療中晚期肺癌提供循證證據和可靠參考。

1 研究方法

檢索已發表的使用益氣溫陽法治療肺癌的RCT,按照文獻的納入與排除標準篩選文獻、提取數據,使用RevMan 5.4.1軟件進行系統評價與Meta分析。

1.1 研究對象經病理學或細胞學證實的原發性支氣管肺癌患者,腫瘤分期為國際抗癌聯盟肺癌TNM分期Ⅲ(中晚)～Ⅳ(晚)期,余不作限制。

1.2 干預措施治療組的干預措施為中醫辨證論治指導下采用益氣溫陽法聯合西醫常規治療方案治療,益氣溫陽法為口服益氣溫陽類中藥湯劑,益氣溫陽類方藥依據《中華人民共和國藥典》及文獻報告的治則治法或方解功效為依據選取。對照組采用西醫常規治療方案,包括常規放療、化療。

1.3 結局指標主要結局指標包括:①臨床療效評價:采用世界衛生組織(WHO)制定的實體瘤治療評判標準判定,包括完全緩解(Complete relief,CR)、部分緩解(Partial remission,PR)、疾病穩定(Stable disease,SD)或無變化(NC)、疾病進展(Progressive disease,PD),計算實體瘤有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%,實體瘤穩定率=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%;②生存質量:采用 Karnofsky功能狀態評分標準(KPS評分)評價,評分增加≥10分者為提高,減少≥10分者為降低,增加或減少不及10分者為穩定,其中有效率=(提高+穩定)例數/總例數×100%;次要結局指標:包括放、化療所致的骨髓抑制和胃腸道不良反應。

1.4 排除標準①非RCT;②文獻缺失重要內容;③干預措施包含常規治療;④無法獲取全文的文獻;⑤重復發表的文獻。

1.5 檢索策略檢索常用電子文獻數據庫,檢索時間為從建庫至2020年12月。中文數據庫包含CNKI、Wanfang、VIP、CBM,英文數據庫包括PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science數據庫,并手動檢索納入文獻中的疑似文獻。中文檢索詞為“益氣”“溫陽(自由詞)”“肺癌(主題詞)”,并進行同義詞擴展。英文檢索詞為“replenishing qi”“warming yang(自由詞)”“lung cancer(主題詞)”,并進行同義詞擴展。

1.6 文獻篩選及資料提取文獻篩選、資料提取均由2名研究者根據Cochrane干預措施系統評價手冊獨立進行的,存在爭議時與第3位獨立研究者討論決定。將由檢索得到的文獻題錄導入EndNote X 9.3.3軟件,剔除重復文獻、不符合納入標準及質量不理想的文獻。建立Excel 2016表格進行資料提取:①文獻的基本信息;②研究對象基本信息;③偏倚風險評價的關鍵要素;④結局指標的具體數據。

1.7 偏倚風險評估方法文獻篩選、資料提取由2名接受過培訓的研究者獨立進行,存在爭議時與第3位研究者討論決定。偏倚風險評價采用Cochrane協作網的Risk of Bias(ROB)偏倚風險評估工具。該評估方式主要從:①隨機序列產生方法;②是否進行分配方案隱藏;③是否對研究對象、治療方案實施者實施盲法;④對結果測量者是否有盲法考慮;⑤結果數據是否完整;⑥是否選擇性報告了研究結果;⑦是否存在其他偏倚。以上7個方面進行評估。質量評價分為高風險、低風險以及報告信息不足等的不明確偏倚風險。

1.8 統計學方法使用Cochrane協作網提供的統計軟件RevMan 5.4.1進行數據分析,計數資料統一采用相對危險度(RR) 表示;計量資料選用均數差(MD)為效應統計量;結局指標數據的區間估計采用95%置信區間(CI) 進行描述。

研究結果通過I2來判斷研究間的異質性大小(0表示未觀察到異質性),當I2≤50%且P≥0.1,認為文獻間無顯著異質性,采用固定效應模型分析;當I2>50%且P<0.1,認為文獻間有顯著異質性,采用隨機效應模型分析。當有明顯的臨床異質性時,采用亞組分析或敏感性分析處理,無法消除異質性時,只進行描述性分析。

2 研究結果

2.1 文獻篩選流程及結果根據檢索策略檢索,共檢索到文獻1792項,剔除相同文獻664項,閱讀文章標題和摘要后排除文獻1114項,閱讀全文后排除文獻7項,最終確定有7項文獻納入本篇。

2.2 納入文獻的基本特征納入的7篇文獻中所有患者均為確診的原發性支氣管肺癌。其中6項研究[5-9,10]報道了實體瘤療效,2項研究[6,8]報道了KPS評分療效,2項研究[7,10]報道了KPS評分,5項研究[7-11]報道了化療期間的骨髓抑制情況,4項研究[7-9]報道了治療后出現的胃腸道不良反應。見表1。所有研究均在正文中明確所使用的方劑以溫陽、益氣為基本治法。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 偏倚風險評估按照 Cochrane偏倚風險評估表對所納入研究的文獻進行風險評估。所納入的7項研究均為RCT,納入文獻的ROB偏倚風險評估見圖1。

圖1 偏倚風險評估

2.4 結局指標分析

2.4.1 臨床療效所納入的7項研究在結局指標中6項報告了實體瘤總有效率,共計399例患者,其中治療組210例,對照組189例。在臨床總有效率分析中,經異質性檢驗I2=0,文獻間無明顯異質性,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示[RR=1.18,95%CI(0.97,1.44),P=0.10],差異無統計學意義。說明單純化療與聯合運用益氣溫陽法在臨床有效率上無明顯區別。見圖2。

圖2 臨床治療效果的Meta分析

在實體瘤臨床穩定率分析中,經異質性檢驗I2=0,文獻間無顯著異質性,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示[RR=1.12,95%CI(1.02,1.23),P=0.01],差異具有統計學意義,與單純化療相比,聯合應用益氣溫陽法可提高臨床穩定效果。見圖3。

圖3 臨床穩定效果的Meta分析

2.4.2 生存質量2項研究報告了生活質量變化情況,共計95例患者,其中治療組48例,對照組47例。經異質性檢驗I2=0,文獻間無明顯異質性,采用固定效應模型進行分析,結果顯示[RR=1.50,95%CI(1.17,1.94),P=0.002],差異具有統計學意義。說明與單純化療相比,聯合應用益氣溫陽類中藥可改善肺癌患者的生活質量。見圖4。

圖4 KPS評分改變的Meta分析

2項研究報告了KPS評分,共計110患者,其中治療組55例,對照組55例。經異質性檢驗I2=0,文獻間無明顯異質性,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示[MD=4.61,95%CI(2.47,6.75),P<0.0001],與單純化療相比,聯合應用益氣溫陽法可提高患者的KPS評分,提高患者生存質量。見圖5。

圖5 骨髓抑制發生情況的Meta分析

圖5 KPS分數的Meta分析

2.4.3 骨髓抑制5項研究報告化療后的骨髓抑制情況,共計328例患者,其中治療組164例,對照組164例。經異質性檢驗I2=69%,文獻間存在異質性。遂用隨機效應模型考察結果的穩定性,結果顯示[RR=0.53,95%CI(0.33,0.83),P=0.006],穩定性較好。見圖5。說明與單純化療相比,聯合應用益氣溫陽法可減少化療所致的骨髓抑制。逐一將納入的研究剔除,剔除文獻“張瑤2017”后I2值從69 %下降到0有明顯的改變,表明穩定性較差,可能是異質性來源之一。見表2。

表2 文獻異質性來源調查

2.4.4 胃腸道不良反應4項研究報告化療后的胃腸道不良反應(惡心、嘔吐等),共計278例患者,其中治療組139例,對照組139例。經異質性檢驗I2=0,文獻間無明顯異質性,采用固定效應模型進行Meta分析,結果顯示[RR=0.60,95%CI(0.44,0.84),P=0.002],與單純化療相比,聯合應用益氣溫陽法可減少化療所致的胃腸道不適癥狀。見圖6。

圖6 胃腸道不良反應發生情況的Meta分析

3 討論

肺癌是發病率、病死率最高的惡性腫瘤之一。由于肺癌發生機制尚未明確,給臨床診治帶來了巨大挑戰。近年來,科學技術的迅猛發展大力推進了肺癌的診療工作,極大地提升了肺癌患者的生存率。然而不管是化療、靶向治療還是免疫治療,依然存在耐藥、靶點單一、受益人群比例較低、不良反應明顯、費用昂貴等問題。

溫陽益氣類中藥聯合西醫治療較單純西醫化療相比,在改善中晚期肺癌患者臨床瘤體穩定率、生活質量及對骨髓抑制的控制方面更有優勢。對于患者出現的腹瀉、惡心嘔吐等不良反應,聯合應用溫陽益氣類中藥可使上述胃腸道不適癥狀大幅度減輕,提高中晚期肺癌患者的生存質量。臨床鼓勵應用益氣溫陽類中藥聯合治療,從中醫病因上看,主要由于肺癌的發病患者體內陽氣不足,免疫功能低下,御邪無力,加之常年癌毒在肺內累積,故日久而成癥,應以扶正為主,祛邪為輔;從整體觀角度來看腫瘤的形成,人體陽氣不足,機體陰陽失衡,給邪以侵襲人體的可乘之機,助瘤毒叢生,所以腫瘤屬于整體虛、局部實的疾病,治療應以益氣溫陽為主,佐以散結消瘤。

從微觀角度來看腫瘤的發生發展,腫瘤通過逃避凋亡、血管新生和免疫逃逸獲得生存和轉移。有研究表明,益氣溫陽類中藥及提取物、復方能夠通過誘導細胞凋亡發揮抗腫瘤的作用。李康樂等[12]人體外研究發現,陽和湯能夠通過提高Bax表達以及降低Bcl-2,從而促進人乳腺癌細胞的凋亡。人參能夠大補元氣,是補益類藥物的代表藥。人參皂苷RK1是人參中提取的一種物質。Hu等[13]體外實驗表明RK1人參皂苷可以上調肺腺癌細胞Bax、Caspase-3、8、9和PARP蛋白的表達,下調Bcl-2的表達,進而誘導腫瘤細胞凋亡。益氣類藥物如黃芪具有益衛固表、健脾補中的功效。黃芪多糖是從黃芪中提取濃縮純化的一種水溶性雜多糖,在抗病毒、抗腫瘤等疾病治療過程中能夠發揮免疫調節作用。卜威振等[14]通過體外實驗發現,黃芪多糖能夠誘導前列腺癌細胞株PC3細胞凋亡。溫陽藥如淫羊藿具有補腎陽、強筋骨、祛風濕的作用。淫羊藿苷是從淫羊藿中提取的一種黃酮苷類化合物。張蕾等[15]建立結腸癌肝轉移小鼠模型,經淫羊藿苷干預后,通過免疫組化SP法檢測腫瘤組織相關蛋白的表達,發現P53和Bax蛋白顯著上調,Bcl-2蛋白顯著下調,提示淫羊藿苷抑制腫瘤生長與調控凋亡相關蛋白有關。

益氣溫陽類中藥能夠通過抗血管新生途徑發揮抗腫瘤的作用。袁文佳[16]以荷S180肉瘤小鼠為模型,采用不同劑量陽和湯灌胃干預后發現,陽和湯能夠顯著抑制腫瘤生長,并能通過降低VEGF以及HIF-1α的蛋白表達抑制血管生成。許成勇等[17]將黃芪-莪術配伍對Lewis荷瘤小鼠進行干預后檢測肺癌瘤組織發現,中藥組瘤組織的MVD、VEGF蛋白表達水平顯著降低,表明黃芪-莪術配伍應用可降低腫瘤血管密度,抑制腫瘤生長。梁麗莉[18]建立肺癌裸鼠模型,觀察復方淫羊藿制劑的抑瘤作用發現,該制劑抑瘤效果明顯,其抗腫瘤機制與下調VEGF表達有關。

機體正常的免疫機制能夠抵御癌變細胞,益氣溫陽類中藥在調節免疫功能方面的作用在大量的臨床和實驗研究中得到證實。呂心明等[19]以小鼠H22移植瘤為模型,發現黃芪多糖聯合放療能夠抑制腫瘤生長,提高小鼠的免疫功能,延長移植瘤小鼠生存期。張忠興等[20]發現黃芪多糖能通過增加小鼠脾臟指數、提高脾組織中FOXP3蛋白含量,增強小鼠的免疫功能。紀昕[21]研究表明淫羊藿苷可通過調節免疫器官以及免疫細胞,對生殖系統、心腦血管系統疾病以及腫瘤疾病等發揮重要作用。潘曉明[22]通過體內外實驗研究發現,淫羊藿苷可顯著刺激小鼠免疫細胞的增殖,增強巨噬細胞的殺傷力,上調TNF-α、IL-12等細胞因子的水平,增強免疫抑制小鼠的免疫功能。劉智勤等[23]通過建立S180荷瘤小鼠模型,發現肉蓯蓉協同環磷酰胺增強抗腫瘤作用,并增強荷瘤小鼠脾淋巴細胞增殖能力,增強自然殺傷細胞活性,同時還能對抗化療藥物所致骨髓抑制。張洪泉等[24]用肉蓯蓉多糖干預Lewis肺癌小鼠后發現,肉蓯蓉多糖能顯著增加自然殺傷細胞和IL-2的活性,具有明顯的抑瘤作用。

中醫藥治療疾病著眼于治病求本原則,強調整體觀念和辨證論治[25]。在治療肺癌的過程中更注重患者的主觀感受,始終以癥狀為靶標。雖然消瘤作用較弱,但通過整體調節,穩定瘤體,使得癌細胞處于長期靜止、休眠狀態,以此緩解癥狀,增強體質,從而使機體的免疫功能與腫瘤的生物學特性保持平衡,最終提高患者生存質量,延長生存期,達到長期帶瘤生存的目的[26,27]。因此倡導在治療肺癌過程中,中醫藥應早期介入并且貫穿治療始終。