生脈飲治療心律失常隨機對照試驗的Meta分析

霍雨晴

心悸是中老年臨床上的常見癥狀,對應心律失常等疾病。發病時常伴乏力、氣短、胸悶等癥狀,嚴重時可見胸痛、暈厥甚至猝死,對生命危害極大。臨床治療時,常根據心律失常類型選用相應的抗心律失常藥物,如β受體阻滯劑、胺碘酮等,但這些藥物往往存在相應不良作用,尤其某些心律失常情況較為復雜,如緩慢性心律失常伴發早搏,患者往往無法選擇單一的西藥治療。中藥治療心悸具有悠久歷史,多用于改善心悸及其伴隨癥狀。生脈飲出自《醫學啟源》,由人參、麥冬、五味子組成,具有益氣生津、斂陰止汗的作用。能改善心臟冠狀動脈循環,降低心肌耗氧,常用于冠心病心絞痛、心功能不全及心律失常的輔助治療[1]。生脈飲作為治療心悸的方劑,近年來在臨床應用十分廣泛,筆者基于臨床隨機對照試驗,應用Meta分析生脈飲(人參)及其加減處方聯合西醫常規治療心律失常的臨床療效與安全性,為臨床應用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型口服生脈飲(含人參或紅參、麥冬、五味子)或含生脈飲成分復方聯合西藥常規與西藥常規對照治療心律失常的隨機對照試驗,無論其是否采用分配隱藏或盲法;對于重復發表的文獻,以數據報告完整的文獻為準。

1.1.2 研究對象納入研究有明確的心律失常診斷,并符合中醫“心悸”癥狀:自覺心動不安,伴胸悶不舒、心煩寐差等,常因情志刺激發作的診斷標準。

1.1.3 干預措施對照組給予西藥常規治療,試驗組為口服生脈飲或生脈飲復方聯合西藥常規治療。

1.1.4 結局指標①有效率;②心律失常次數;③不良反應等療效指標。

1.2 文獻排除標準①重復發表的文獻;②專家評述、個案報道、綜述、藥理實驗、動物實驗等;③非隨機對照試驗,或不能提取數據的研究,或研究設計欠科學,或試驗數據分析不合理的文獻。

1.3 文獻檢索策略及檢索方法計算機檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普中文期刊數據庫(VIP)、萬方期刊數據庫(WanFang Data)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、PubMed、Embase和Web of Science中有關生脈飲治療心律失常的隨機對照試驗,檢索時間均從2010年1月1日—2023年1月31日,并追索已檢出文獻的參考文獻,查找灰色文獻。文獻檢索語種限制為中、英文。中文檢索詞包括:心律失常、早搏、心悸、生脈飲等。英文檢索詞包括:cardiopalmus、arrhythmia、palpitate、palpitation、premature beat、Shengmai Yin、Shengmai San等。檢索依據各數據庫特點選擇檢索策略。

1.4 文獻篩選及資料提取由研究者獨立檢索文獻,并閱讀文題及摘要,對符合預先擬定納入與排除標準的文獻進行全文檢索、下載,制定文獻信息提取表。文獻信息提取內容包括:第一作者、發表時間、樣本量、干預措施、用藥用量、療程、結局指標及偏倚風險評價等相關內容,缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。

1.5 納入研究的偏倚風險評價采用Cochrane 5.1.0版手冊推薦的針對隨機對照試驗的偏倚風險評估工具評價納入研究的偏倚風險,內容包括隨機方法、分配隱藏、患者和實施者盲法、結局評價者盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果,納入的文獻按照上述6個條目進行文獻偏倚風險匯總,并在RevMan分析軟件中分別給出“低風險”“不清楚”“高風險”的判斷。資料提取與文獻質量評價如遇分歧,則咨詢相關研究人員協助裁定。

1.6 統計學方法資料提取后采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類資料采用風險比(RR)表示效應值,連續性資料采用均數差(MD)或標準均數差(SMD)表示效應值,均給出95%可信區間(CI)。納入研究結果間的異質性采用Chi-square(χ2)檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.05),同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無異質性(P>0.10,I2≤50%),則采用固定效應模型;若各研究結果間存在異質性(P<0.10,I2>50%),則進一步分析其異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型,明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻搜索結果截止到2023年2月1日,共檢索到相關文獻56篇,除去重復文獻19篇后,余下37篇文獻進入初篩,瀏覽題目與摘要后,排除動物實驗、生脈飲注射劑等與研究內容明顯不符合要求的文獻5篇,剩余32篇;查找并精讀全文后,排除無法獲取全文的文獻2篇,研究藥物不含人參或紅參、麥冬、五味子其他生脈飲藥物23篇;最終有7篇文獻[2-8]納入本次研究,文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征納入的7篇文獻全部為中文文獻,發表時間為2010年1月1日—2023年1月31日。納入患者總數為747例,其中試驗組380例,對照組367例。納入文獻基本特征見表1。

表1 基本特征表

2.3 納入文獻質量評價納入的7篇文獻均為隨機對照試驗。其中有2篇文獻[2,7]表明使用了隨機數表法,4篇文獻[3,4,6,8]提及了隨機分組,但分組方法沒有具體指出。所有文獻均未提及是否使用分配隱藏及評估盲法。所有研究均未使用實施盲法。所有文獻均有基線描述,僅1篇文獻[2]提及了脫落病例。所有文獻均報告了預定的結局指標。整體文獻質量普遍存在較高風險。文獻評價情況見圖2。

圖2 偏倚風險評估工具評價圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率共有6篇文獻[2-7]報道了總有效率,共計615例患者,各研究之間無統計學異質性,異質性檢驗I2=0,P=0.68,采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示在西醫治療基礎上加用生脈飲可提升治療有效率,差異具有統計學意義[MD=1.24,95%CI(1.16,1.34),P<0.00001]。見圖3。

圖3 總有效率

2.4.2 心律失常次數共有3篇文獻[2,6,7]報道了心律失常次數,共計341例患者,各研究間具有統計學異質性,異質性檢驗I2=99%,P=0.00001,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示在西醫治療基礎上加用生脈飲可減少心律失常發生次數,差異具有統計學意義[MD=-749.67,95%CI(-1518.95,19.62),P=0.37]。見圖4。

圖4 心律失常次數

2.4.3 不良反應共有3篇文獻[2,6,8]報道了不良反應,共計413例患者,各研究間具有統計學異質性,異質性檢驗I2=97%,P<0.00001,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示在西醫治療基礎上加用生脈飲可減少不良反應發生次數,但差異不具有統計學意義[MD=-0.06,95%CI(-0.20,0.08),P=0.37]。見圖5。

圖5 不良反應次數

2.4.4 敏感性分析Meta分析顯示,生脈飲對治療心律失常患者總有效率的分析無臨床異質性,對于改善心悸癥狀,減少心律失常發生百分率療效確切;心律失常次數及不良反應的Meta分析異質性較高。對心律失常次數指標進一步分析發現,臨床異質性來源為研究者采用的計量心律失常次數總時間不一致。剔除1篇文獻[2]后文獻異質性降低(I2=23%,P=0.53),試驗組心律失常次數少于對照組,差異具有統計學意義。提示生脈飲可有效降低心律失常發生次數。見圖6。在不良反應發生次數方面,由于納入的3篇文獻僅有1篇出現不良反應,故而影響Meta分析結果。在該研究結果中,生脈飲對于減少不良反應發生次數差異具有統計學意義。

圖6 心律失常剔除后統計

3 討論

中醫認為心悸是由氣血陰陽虧損,心神失養或實邪阻滯心脈,擾亂心神所致,虛實之間可相互夾雜或轉化。心悸初起以心氣虛最為多見,常夾雜陰虛或血虛。故治療時多以補氣、滋陰、養血為主。研究顯示在西醫常規治療的基礎上,合理加用中藥治療,有助于改善患者的臨床癥狀,降低病死率,改善疾病預后[9]。生脈飲由人參、麥冬、五味子組成,方中人參、麥冬味甘微苦,入肺脾心經,二者寒溫相輔,益氣生津;五味子味甘酸,入肺心腎經,合麥冬斂陰生津,也可輔助人參溫通心陽;三藥共奏益氣養陰之效。現代研究表明生脈飲通過作用于鈣離子通道及改善心肌能量代謝來達到治療心律失常的作用[10,11]。納入研究的Meta分析表明,加用生脈飲可進一步改善患者臨床癥狀及發生次數,并減少不良反應的發生。

本研究納入的7篇文獻中,只有2篇采用了“隨機數字表法”進行隨機分組,4篇僅提及“隨機”,并未明確描述隨機序列生成方法,還有1篇沒有明確表明分組方法,存在高風險偏倚;所有文獻均為生脈飲復方結合西醫常規治療與單純西醫治療對比,對受試者未實施盲法,存在較大實施偏倚;所有文獻均未描述分配隱藏及結局評估盲法,故不能排除選擇偏倚、測量偏倚等多種可能;由此導致整體文獻質量偏低。在納入的研究范疇內,僅1項研究觀察療程為2個月,其他6項研究均為4周,療程偏短,且對藥物不良反應報道不夠充分。

本研究納入的7篇文獻中,大部分文獻并未對研究中受試者知情同意書的簽署與否、倫理委員會審核與否進行描述。受試者的知情同意及倫理委員會的審核既是對研究合理合法性的證明,也是對研究者本身的保護。此外,結果報道不恰當等問題亦是研究中普遍存在的情況。

就納入的文獻范圍內而言,整體樣本量偏小,隨機分組、分配隱藏及盲法等試驗設計欠規范,觀察療程偏短等因素可能影響分析結果。為了提高研究結果的真實性、安全性、可重復性,需要采用多中心、大樣本量、隨機方法科學、分配隱藏規范、雙盲或三盲、隨訪數據完備的臨床研究設計。研究時可將心律失常具體分類研究,依據不同發病特點、診斷標準、療效評定準則等,設定合理的干預方法、結局指標、觀察周期,密切關注試驗進程中的突出變化并做出重點分析,提高研究的實用性。此外,降低再住院率、病死率等心血管終點事件,提高遠期生存率,是醫生和患者共同關注的臨床問題。