依達(dá)拉奉右莰醇治療急性缺血性卒中療效與安全性的薈萃分析

劉菁蕓

(武夷山市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,福建 武夷山 354300)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)在臨床上是一種最為常見(jiàn)的、多發(fā)性的卒中類型,具有較高的致殘率、復(fù)發(fā)率以及病死率,對(duì)患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生了重大的影響,同時(shí),造成了患者家庭和社會(huì)的沉重負(fù)擔(dān)[1-3]。對(duì)于急性缺血性卒中的治療手段而言,有溶栓與血管內(nèi)治療的再灌注治療和神經(jīng)保護(hù)這兩種,而神經(jīng)保護(hù)則是治療缺血性卒中的有效策略之一[4-6]。依達(dá)拉奉右莰醇主要是一種新研制出的神經(jīng)保護(hù)劑,也是一種復(fù)合制劑,其是綜合了依達(dá)拉奉和右莰醇兩種藥效,與單獨(dú)的依達(dá)拉奉進(jìn)行比較,依達(dá)拉奉右莰醇可以起到協(xié)同的作用,增強(qiáng)藥效,長(zhǎng)時(shí)程治療可能具有更好的效果[7-8]。為進(jìn)一步明確在急性缺血性卒中(AIS)患者中使用依達(dá)拉奉右莰醇進(jìn)行治療后的臨床療效和安全性,解決既往研究病例數(shù)量較少等不足,就現(xiàn)有的研究結(jié)果,對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

文獻(xiàn)語(yǔ)種限中文與英文,中文以“依達(dá)拉奉右莰醇”為檢索詞,英文以“Edaravone Dexborneole”為檢索詞。檢索時(shí)間段為建庫(kù)至2022年7月。數(shù)據(jù)庫(kù)含萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普網(wǎng)(VIP)、中華醫(yī)學(xué)期刊全文、PubMed、EMBASE、Cochrance Library、BMJ。 對(duì)已檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行逐一的查閱,訪問(wèn)到可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)[4]。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT);(2)急性缺血性卒中(AIS)患者;(3)研究組為常規(guī)治療方案+依達(dá)拉奉右莰醇,對(duì)照組為常規(guī)治療方案;(4)結(jié)局指標(biāo):兩組均符合神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評(píng)分或Barthel(BI)指數(shù)評(píng)分或改良Rankin(mRS) 量表評(píng)分或不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn): (1)非RCT研究,如患者病例、指南及專家共識(shí)等進(jìn)行對(duì)照研究;(2)結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)為非連續(xù)型變量數(shù)據(jù),不良反應(yīng)發(fā)生率除外;(3)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)研究,如試驗(yàn)組與對(duì)照組的不平衡率等[5];(4)文獻(xiàn)具有綜述性、不完整的數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)的重復(fù)的特性[5]。

1.3 資料篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料篩選

依照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)由兩位不同的評(píng)價(jià)員分別對(duì)篩選相關(guān)文獻(xiàn)。具體流程如下:(1)初篩:對(duì)文獻(xiàn)的標(biāo)題與摘要進(jìn)行預(yù)覽,消除掉不符合的研究?jī)?nèi)容、回顧、動(dòng)物或體外測(cè)試以及報(bào)告的不良反應(yīng)等;(2)閱讀全文:對(duì)可能有資格獲得檢測(cè)的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀和分析,以確定是否符合標(biāo)準(zhǔn);(3)異議處理:在過(guò)程中,由兩位評(píng)價(jià)員篩選出現(xiàn)異議者再進(jìn)行取舍[1]。

1.3.2 數(shù)據(jù)提取

由兩位獨(dú)立的研究人員提取在納入文獻(xiàn)中的相關(guān)數(shù)據(jù)資料,如研究基本信息、結(jié)局指標(biāo)等。資料提取完成后,兩名研究者實(shí)施交叉核對(duì),出現(xiàn)不一致時(shí),由二者達(dá)成共識(shí)后裁定。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用RevMan 5.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類變量則是采用比值比(OR),連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD),兩者均以95%CI 表示。使用P值和I2檢驗(yàn),對(duì)各研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性的檢驗(yàn)。P≥0.05且I2<50%,則可以說(shuō)明組間具有異質(zhì)性。以固定效應(yīng)模型(Fixed Effects Model)實(shí)施薈萃研究。P<0.05且I2≥50%,即說(shuō)明組間具有異質(zhì)性,以隨機(jī)效應(yīng)模型(Random effects model)實(shí)施薈萃研究。 如各研究間存在異質(zhì)性,采用敏感性分析等方法,對(duì)研究中產(chǎn)生異質(zhì)性的原因進(jìn)行研究,對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析[6]。采用Stata 12.0實(shí)施Egger法或Begg法等檢驗(yàn),對(duì)各項(xiàng)研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

參照檢索策略,共收集108篇中英文文獻(xiàn),通過(guò)其他的途徑,補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)0篇。使用endnote文獻(xiàn)管理軟件去重后剩余70篇。通過(guò)閱讀文題和摘要,排除不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)或中英文重復(fù)文獻(xiàn)后剩余15篇,經(jīng)全文的閱讀以及不斷的篩選后,最終需要納入文獻(xiàn)共11篇,其中中文9篇和英文2篇。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索策略

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

借助Cochrance協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)所得11篇文獻(xiàn)[7-15]實(shí)施質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療14d后神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表(NIHSS)評(píng)分

10個(gè)研究[9-12]均是在治療14d前后進(jìn)行NIHSS評(píng)分的研究,研究對(duì)象2122例(研究組1065例/對(duì)照組1057例),納入文獻(xiàn)的基本資料詳見(jiàn)表2。各項(xiàng)研究具有異質(zhì)性(I2=97%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果表明,在改善14dNIHSS評(píng)分上依達(dá)拉奉右莰醇組與常規(guī)治療組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[總體效應(yīng)SMD=-1.04,95%CI:(-1.71,-0.37),P=0.002],且優(yōu)于常規(guī)治療組。通過(guò)Begg法對(duì)結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn),Pr>Z=0.074>0.05,說(shuō)明無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即在這個(gè)研究中,不存在明顯的發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本資料情況

圖2 兩組治療14d后NIHSS評(píng)分變化值比較的Meta分析

2.3.2 改良Rankin量表(mRS) 評(píng)分

4個(gè)研究[13-16]均研究了治療14d前后的mRS評(píng)分,共納入患者270例(研究組135例/對(duì)照組135例),納入文獻(xiàn)的基本資料詳見(jiàn)表3。各項(xiàng)研究具有異質(zhì)性(I2=98%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析見(jiàn)圖2。結(jié)果表明,在改善14dmRS評(píng)分上依達(dá)拉奉右莰醇組與常規(guī)治療組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[總體效應(yīng)SMD=-2.58,95%CI:(-5.34,0.17),P=0.07],且優(yōu)于常規(guī)治療組,見(jiàn)圖3。通過(guò)Begg法對(duì)結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn),Pr>Z=0.308>0.05,說(shuō)明無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即在這個(gè)研究中,不存在明顯的發(fā)表偏倚。

表3 納入文獻(xiàn)的基本資料情況

圖3 兩組治療14d后mRS評(píng)分變化值比較的Meta分析

2.3.3 BI指數(shù)評(píng)分

3個(gè)研究[17-21]均研究了治療14d前后的BI指數(shù)評(píng)分,共納入患者338例(研究組169例/對(duì)照組169例),納入文獻(xiàn)的基本資料詳見(jiàn)表4。各項(xiàng)研究具有同質(zhì)性(I2=33%,P<0.00001),采用固定效應(yīng)模型對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,見(jiàn)圖3。結(jié)果表明,在改善14dBI指數(shù)評(píng)分上依達(dá)拉奉右莰醇組與常規(guī)治療組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[總體效應(yīng)SMD=3.18,95%CI:(2.85,3.50),P<0.001〗,且優(yōu)于常規(guī)治療組,見(jiàn)圖4。通過(guò)Begg法對(duì)結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn),Pr>Z=1.000>0.05,說(shuō)明無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即在這個(gè)研究中,不存在明顯的發(fā)表偏倚。

表4 納入文獻(xiàn)的基本資料情況

圖4 兩組治療14d后BI指數(shù)評(píng)分變化值比較的Meta分析

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

8個(gè)研究[7-10,13,14,16,17]均對(duì)治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行分析,共納入患者1992例(研究組100例/對(duì)照組992例),納入文獻(xiàn)的基本資料詳見(jiàn)表5。各項(xiàng)研究均具有同質(zhì)性(I2=3%,P=0.40),采用固定效應(yīng)模型對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,見(jiàn)圖3。結(jié)果表明,在不良反應(yīng)發(fā)生率上依達(dá)拉奉右莰醇組與常規(guī)治療組無(wú)差異[總體效應(yīng)SMD=1.09,95%CI:(0.82,1.44),P=0.56],見(jiàn)圖5。通過(guò)Begg法對(duì)結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn),Pr>Z=0.707>0.05,說(shuō)明無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即在這個(gè)研究中,不存在明顯的發(fā)表偏倚。

表5 納入文獻(xiàn)的基本資料情況

圖5 兩組治療不良反應(yīng)的發(fā)生率比較的Meta分析

3 討論

依達(dá)拉奉屬于一種自由基清除劑以及腦保護(hù)劑,可與自由基結(jié)合,從而保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)。因此被日本卒中管理指南推薦用于治療急性缺血性卒中患者的治療。聯(lián)用依達(dá)拉奉右莰醇的優(yōu)勢(shì)在于,能有效的抑制炎癥反應(yīng),包括各類炎癥的細(xì)胞因子以及趨化因子,減輕由于氧自由基與炎癥因子對(duì)于神經(jīng)血管單位造成的損傷,聯(lián)合依達(dá)拉奉治療后,進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)與恢復(fù)。2020年7月3 0日,依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液屬于我國(guó)Ⅰ類是創(chuàng)新藥物,其被獲準(zhǔn)可以上市,適用于改善急性缺血性腦卒中所引起的神經(jīng)癥狀,提高日常生活的活動(dòng)能力以及改善其產(chǎn)生的功能障礙。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)腦血管病學(xué)組認(rèn)為,依達(dá)拉奉右莰醇主要是通過(guò)多靶點(diǎn)進(jìn)行阻斷腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng),這有利于對(duì)缺血半暗帶起到保護(hù)作用,在臨床上值得進(jìn)一步探索(II級(jí)推薦,B級(jí)證據(jù))。本研究基于現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外的研究,擬進(jìn)一步探索依達(dá)拉奉右莰醇應(yīng)用于急性缺血性卒中治療的臨床效果以及安全性。研究結(jié)果顯示,依達(dá)拉奉右莰醇組在14dNIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、BI指數(shù)評(píng)分等方面的改善均優(yōu)于常規(guī)治療組,且在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)組間差異。而本研究的局限在于,納入研究中的部分指標(biāo)研究周期不夠長(zhǎng),其對(duì)治療急性缺血性卒中的中長(zhǎng)期獲益情況尚不明確。綜上所述,依達(dá)拉奉右莰醇至少在短期獲益上優(yōu)于常規(guī)治療組,且不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)未增加,可為治療急性缺血性腦卒中提供新的、更有效的臨床治療手段,中長(zhǎng)期獲益情況值得進(jìn)一步研究。