圍絕經期高血壓發病機制中西醫研究進展

史彬慧,盧笑暉,張 宇

圍絕經期高血壓被定義為一種特殊時期的原發性高血壓。圍絕經期是指女性從月經紊亂出現與絕經相關的內分泌、生物學和臨床癥狀起,到最后1次月經的后1年這段時間,通常發生在45～55歲[1]。根據《ISH2020國際高血壓實踐指南》,將高血壓定義為多次重復測量后診室收縮壓≥140 mmHg和(或)診室舒張壓≥90 mmHg[2]。符合高血壓標準的圍絕經期女性,在排除繼發性高血壓后,即可診斷為圍絕經期高血壓。圍絕經期高血壓呈現以收縮壓升高為主、夜間血壓不下降、血壓變異性大、波動性強的特點,且臨床癥狀較重,對壓力、情緒、勞累等因素更為敏感,血壓控制更加困難[3-4]。目前,治療圍絕經期高血壓的治療策略與普通高血壓一致,尚無針對性循證醫學證據,激素替代療法治療高血壓也仍存爭議。本研究從中醫、西醫角度對圍絕經期高血壓的發病機制進行綜述,旨在為臨床治療提供參考。

1 西醫對圍絕經期高血壓發病機制的認識

1.1 交感神經系統

圍絕經期婦女卵巢激素水平波動變化,雌激素水平下降,交感神經活動增加,心臟交感-迷走神經失衡,靜息心率增快,血管周圍神經釋放的神經遞質作用于血管平滑肌細胞和內皮細胞引起血管收縮[5-6]。下丘腦室旁核是血壓控制的關鍵中樞,下丘腦室旁核中谷氨酸能神經元的興奮可驅動交感神經系統,并導致高血壓[7]。雌激素已被證明通過作用于下丘腦室旁核中含有雌激素受體β(estrogen receptorβ,ERβ)的神經元,下調N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor,AMPAR)的質膜密度,抑制谷氨酸鹽(一種興奮性神經遞質)的傳遞,降低交感神經活性[8-9]。研究表明,雌激素使血管表現出更高的β腎上腺素能敏感性和更低的α腎上腺素能敏感性以促進血管舒張,并且可能會增加絕經前女性的交感神經壓力反射敏感性,而有助于血壓調節[5,10-11]。此外,腎臟廣泛受腎交感傳出神經支配,這種神經支配的功能結果對全身容量狀態的調節是至關重要的。

1.2 腎素-血管緊張素系統(renin angiotensin system,RAS)

雌激素通過增強或抑制RAS組分的表達,表現出心血管保護作用。雌激素可以減少腎素的產生,這可能是由于雌激素受體α(estrogen receptorα,ERα)的激活以及與表達腎素的腎小球旁細胞的核雌激素反應元件的結合是基礎腎素表達所必需的[12]。在RAS中,血管緊張素轉化酶可切割血管緊張素Ⅰ產生血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ),作用于血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱtype 1 receptor,AT1R)表現出血管收縮、促炎和促氧化等作用,作用于血管緊張素Ⅱ2型受體(angiotensin Ⅱtype 2 receptor,AT2R)則表現出血管舒張、抗炎作用[13-14]。大鼠卵巢切除后,血管平滑肌細胞AT1R mRNA穩態水平顯著增加,且研究顯示,雌激素替代療法可以增強腎臟AT2R的表達,從而減弱Ang Ⅱ誘導的高血壓[15-16]。血管緊張素轉化酶2將AngⅡ轉化為Ang-(1-7),結合G蛋白偶聯受體Mas有拮抗Ang Ⅱ的作用,并可作用于RAS以外的通路,抑制炎癥和氧化應激,促進一氧化氮(nitric oxide,NO)或其他血管擴張劑的釋放[13]。體外實驗證明,雌激素可以增加Ang-(1-7)的產生[17],Costa-Fraga等[18]研究發現,老年雌性小鼠的主動脈環對Ang-(1-7)反應性降低,而經雌激素替代治療后,Ang-(1-7)作用得到恢復。總之,圍絕經期雌激素的缺乏導致的RAS降壓臂功能減退及升壓臂增強是圍絕經期高血壓發生的重要原因。

1.3 內皮功能障礙

圍絕經期女性內皮功能下降與卵巢激素損失相關。卵巢激素對內皮功能的影響是復雜且多途徑的。首先,雌激素作用于雌激素受體激活內皮NO合酶(endothelial NO synthase,eNOS),促進NO釋放。研究證明,絕經后婦女外周靜脈內皮細胞中ERα受體和eNOS的表達低于年輕婦女[19-20]。Klawitter等[21]提出,絕經后女性NO的底物L-精氨酸相對缺乏導致NO合成減少,可能由雌激素水平下降引起。其次,雌激素可增加血管舒張因子的敏感性,從而降低引起血管舒張反應所需的濃度[22]。活性氧(reactive oxygen species,ROS)通過清除NO,損害內皮功能,雌激素可以通過抗氧化作用增加NO的生物利用度[23]。此外,研究表明,絕經后婦女的血漿內皮素(endothelin,ET)濃度高于年輕女性,使內皮收縮功能增強[24]。雌激素和黃體酮增加血管內皮細胞內皮素B型受體(endothelin B receptor,ETBR)表達,內皮ETBR與ET-1結合后,誘導內皮源性血管擴張劑如NO釋放,介導血管舒張[25-26]。圍絕經期女性雄激素水平相對升高,其作用機制尚不明確,但高雄激素血癥女性,如多囊卵巢綜合征病人,表現為循環炎性因子升高、氧化應激和ET-1水平升高[27-28]。

1.4 胰島素抵抗

胰島素抵抗的特征在于循環胰島素不能有效調節胰島素敏感組織和器官對葡萄糖的攝取和/或利用,表現為高胰島素血癥。薈萃分析顯示,絕經后婦女的空腹血糖和胰島素水平顯著升高,表明絕經后胰島素抵抗患病率增加。這可能與雌激素的胰島素敏感性保護作用相關[29]。一項涉及242例女性的臨床研究表明,絕經后女性的胰島素抵抗水平對血壓水平有顯著影響,log胰島素抵抗指數與高血壓高風險獨立關聯[30]。在胰島素抵抗狀態下,磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)依賴性信號通路受損,胰島素介導的內皮血管舒張減弱,導致內皮功能障礙[31]。胰島素還通過PI3K激活糖皮質激素調節激酶1(serum and glucocorticoid-regulated kinase-1,SGK1),提高上皮鈉離子通道(epithelial Na+channel,ENaC)介導的跨上皮Na+轉運,通過PI3K介導的途徑刺激SGK1的磷酸化,導致神經前體細胞表達發育下調蛋白4-2的失活,抑制頂膜對ENaC的內吞,從而刺激腎遠端腎小管對鈉的重吸收[32]。ENaC在脈管系統中也發揮作用,有可能導致血管硬化[33]。

1.5 鹽敏感性

鹽敏感性增加是絕經后高血壓發生的重要因素,鹽敏感病人的壓力利尿鈉曲線向右移動,維持體內水鈉平衡的代價是升高血壓,圍絕經期婦女RAS過度激活導致醛固酮抑制不足,可能是鹽敏感性增加的原因[34]。交感活動增加,腎素分泌增多、腎血流量減少,并且抑制無賴氨酸激酶4(with no lysine kinase 4,WNK4)導致鈉重吸收增多,表現出抗利鈉作用,可能是鹽敏感性增加的另一原因[35]。醛固酮及非醛固酮途徑如ROS等導致的鹽皮質激素受體過度激活也可能導致血壓鹽敏感性增加,但絕經前后對鹽皮質激素受體激活作為鹽敏感性介質的作用的影響未明確[36]。此外,向心性肥胖病人腹內和腎周脂肪對腎臟的物理壓迫、脂肪細胞衍生的醛固酮釋放因子、NO生物利用度降低導致的內皮功能障礙以及胰島素抵抗都會增加潛在的血壓鹽敏感性[37-38]。

1.6 其他

我國圍絕經期女性的臨床研究發現,血清總膽紅素與高血壓風險呈顯著負相關,其具體機制不完全清楚,可能部分歸因于總膽紅素已知的強抗氧化、抗炎能力[39]。Li等[40]研究發現,雌激素衰減使大鼠主動脈長鏈和超長鏈神經酰胺亞型含量增加,鞘氨醇激酶-1來源的1磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)減少,神經酰胺/S1P變阻器失衡,血管張力改變,血壓升高,推測與神經酰胺減少NO增加ROS的作用、S1P-S1P1-eNOS-NO通路下調和S1P-S1P2/3-Rho激酶-肌球蛋白輕鏈磷酸酶-磷酸化肌球蛋白輕鏈通路上調相關。絕經前女性對T細胞介導的高血壓具有保護作用,一旦女性進入絕經期,體內調節性T細胞的耗竭導致T細胞依賴性炎癥過程上調,致使絕經后女性血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓顯著增加[41]。

2 中醫對圍絕經期高血壓病因病機的認識

2.1 腎陰虧虛,肝陽上亢

《傅青主女科》云:“經水出諸腎”,女子七七之年,地道不通,經水斷絕,腎氣漸衰,《圣濟總錄·補虛明耳目》曰:“若腎經不足,肝元自虛,水木不能相生。”王保和教授認為,相火需腎水涵之以安位,然而圍絕經期女性腎陰本虛,腎水不得滋養肝陰,制約肝陽,以致肝陽上亢,甚則引動虛風,從而出現眩暈、失眠、血壓升高等癥狀[42]。顧寧教授認為,圍絕經期高血壓病機應以腎虛為本,女性絕經后,或因精血不足,或因腎氣衰退,肝臟失于濡養,功能失常,肝氣滯而不暢,亢而為害,致使眩暈、血壓升高[43]。

2.2 情志不和,肝郁化火

《素問》中記載:“肝者,將軍之官,謀慮出焉”“肝者,魂之居也”,首肯了肝在情志活動中的調節作用。肝主疏泄,情志舒暢,則肝氣沖和調達,氣機升降出入有序,不致郁遏,血脈調暢而不病。更年期女性正處于身體內環境、工作生活發生重大變化的時期,極易出現喜怒不節。楊傳華教授認為,圍絕經期女性情緒受困,內應于肝,肝氣郁結,疏泄失職,血行不暢而導致圍絕經期高血壓發病,且肝氣郁久化火,血脈受其鼓動,亦可導致血壓升高[44]。楊衍濤教授指出“女子以肝為先天”,認為肝郁是本病的發病關鍵,并提出“虛而致郁”的觀點,“五十歲,肝氣始衰”肝氣虛,疏泄無力,因而致郁,而后出現郁熱或血瘀等病理改變,導致高血壓的發生[45]。

2.3 腎精不足,臟腑失養

“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也”。《景岳全書·命門余義》記載:“五臟之陰氣,非此(即腎)不能滋;五臟之陽氣,非此不能發”,腎中元陰元陽是臟腑氣化的物質基礎,腎精濡養五臟六腑是臟腑功能正常的前提。腦為髓之海,腎主骨生髓,《靈樞·海論》云:“髓海不足,則腦轉耳鳴,脛酸眩冒”。圍絕經期女性,腎精匱乏,不能充養血脈,濡潤腦竅,以致眩暈;腎陰腎陽不足,不能溫煦五臟之陽,滋養五臟之陰,諸臟腑功能失常,氣血津液運化失度,萬邪蜂起,而致眩暈[44,46]。

2.4 沖任失調,陰陽失衡

《素問·陰陽應象大論》言:“年四十而陰氣自半,起居衰也。”說明人至四十陰氣開始自然衰減,且女性在絕經前常經歷孕產耗傷氣血,至七七之年,任脈虛,太沖脈衰少,陰血俱虛。郭氏醫學流派認為陰血虛是婦女更年期基礎病理特點,在此基礎上,或因素體陰虛陽勝,或因肝郁化熱傷陰,或因脾胃瘀熱傷陰,致使陰傷更勝,陽亢于上,發為圍絕經期高血壓,陰虛陽亢是此病核心病機[47]。劉春華教授治療圍絕經期高血壓亦重視陰陽,認為圍絕經期女性陰陽失衡,或陰虛陽亢,氣血逆亂,上擾頭目而作眩暈;或陰陽不足,陽氣不能載陰血上行,濡養清竅,虛而作眩[48]。

2.5 其他

郭倩等[49]基于“心主神明”“心主血脈”理念,提出圍絕經期高血壓病位在心,病機關鍵在于心氣虛,其推動血液運行的功能失常,脈道瘀阻,痰濁內生,本虛標實,以致此病,并提出心為神之主,故圍絕經期女性血壓受情緒波動影響大。吳婷婷等[50]認為圍絕經期高血壓病機總屬心、肝、腎陰血虧虛,重視血液對各臟腑組織的濡養作用,心生血與肝藏血功能減退,血難載氣充養腦竅,則生眩暈,魂難守舍,則生不寐。楊德錢教授認為,腎陰虧虛,水火不濟,心火亢動,是圍絕經期高血壓的發病機制之一[51]。此外,早在東漢張仲景便首次提出“痰飲致眩”,“心下有支飲,其人苦冒眩”(《金匱要略》),痰濕中阻,清陽不升,濁陰不降,而發眩暈。朱丹溪更是提出“無痰不作眩”,并將其分為虛痰、濕痰、火痰者。現代中醫中,顧寧教授認為痰飲是圍絕經期高血壓常見的病理因素,治療當以健脾祛痰為原則[43]。

3 小 結

綜上所述,圍絕經期高血壓是多因素相互作用的結果,既往研究著重于RAS以及交感神經系統功能失調。盡管其他如胰島素抵抗、炎癥、氧化應激等因素已被證實參與了圍絕經期高血壓的形成,但其具體作用機制及在發病中的作用占比仍需進一步探索,針對這些機制的藥物研究也亟待完成。中醫整體觀念以及辨證論治的特點使其治療圍絕經期高血壓有獨到的優勢,辨治以五臟為綱,陰陽為目,結合女性此時期特殊生理特點,五臟之中尤重肝腎,陰陽之中常現陰虛,然而目前中醫學對圍絕經期高血壓的系統論述仍不充分,上述多為各家經驗之談,仍需觀察歸納總結建立體系以供臨床參考。高血壓是發展心血管相關疾病的主要獨立危險因素,闡明相關機制,確定具有治療潛力的靶點,中西醫結合論治,能夠指導更有效、更合理的降壓方案,為圍絕經期高血壓的特異治療提供新思路。