肥胖對女性生育力及輔助生殖技術結局的影響

劉雙，趙昍朋，孟慶艷，李寶山*，李森

(1.沈陽菁華醫院,沈陽 110001;2.浙江大學醫學院附屬婦產科醫院,杭州 310003)

肥胖是一種全球性的流行病,在世界范圍內的流行率正在上升。生活方式因素,如運動減少以及高糖和高脂肪攝入,導致體重增加[1-2]。這造成了許多肥胖并發癥發病率的增加,如2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、心血管和肝臟疾病等,而且許多其他新的肥胖并發癥正在出現,不孕癥就是其中之一[3]。不孕癥是指在無保護性交12個月內未能懷孕[4]。不孕癥影響了大約15%的夫婦,但在臨床實踐中往往沒有得到足夠的重視[5]。肥胖女性經常伴有月經周期不規律、無排卵和/或子宮內膜病變,以及多囊卵巢綜合征(PCOS)[6-7]。即使月經周期正常,受孕時間也比體質量指數(BMI)正常的女性更為延遲[8]。本文就肥胖對女性生育力及輔助生殖技術結局的影響進行綜述,以期為肥胖女性的生殖健康提供依據。

一、女性生育力的定義和影響因素

女性生育力是指女性能夠產生卵母細胞及卵母細胞受精并孕育胎兒的能力。多種因素共同作用會影響女性的生育能力,其中最重要的是下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO),它是一個嚴格調控女性生殖激素分泌的神經內分泌系統。HPO軸的基本職能有:下丘腦首先脈沖釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)并作用于垂體,促進垂體分泌激素;垂體接到下丘腦的指令,分泌卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH),分別促進卵泡和黃體的生成;卵巢再根據指令分泌雌激素和孕激素。其他對女性生育力產生影響因素還包括卵巢功能失調、輸卵管因素、子宮內膜異位癥、子宮因素、盆腔因素等。

卵巢功能失調:由于排卵是激素復雜平衡和相互作用的結果,任何改變都可能影響其生理機能。PCOS患者的排卵障礙就與卵泡成熟受阻導致小卵泡形成、排卵缺陷和痛經有關。卵巢功能失調的其他原因包括下丘腦或腦下垂體功能障礙導致未成熟卵母細胞的產生,或是對反復卵巢囊腫進行侵入性手術的結果,以及依賴于卵巢外病理(包括甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進)的排卵障礙。

輸卵管因素:導致輸卵管疾病的因素是不同的,包括感染后損傷、梗阻、甚至手術后的盆腔粘連,以及可能未明確的其他因素。任何輸卵管的損害都可能導致女性生育力下降,甚至不孕。

子宮內膜異位癥(內異癥):這是一種慢性疾病,其特征是子宮內膜組織在子宮腔以外的區域生長,最常見的異位是在盆腔。內異癥患者,特別是有嚴重痛經的內異癥患者,腹腔內炎癥更嚴重,可能會導致輸卵管及卵巢與周圍臟器粘連,影響卵巢功能,造成排卵異常,或影響輸卵管的正常拾卵和蠕動,導致輸卵管梗阻,造成異位妊娠,甚至不孕。大約20%～30%的內異癥女性面臨不孕的困擾[8]。

宮頸因素:在受精過程中,宮頸為精子提供了通道,允許它們進入子宮腔并最終進入輸卵管。精子進入上生殖道的能力受到宮頸管內宮頸粘液的影響。排卵期的宮頸粘液是會發生變化的,在雌激素的作用下,粘液會變稀薄,類似于蛋清樣,且拉絲度很好。宮頸粘液發生此變化有利于精子通過,使得精子和卵母細胞結合。因此,任何改變宮頸粘膜情況的疾病都可能阻止精子進入上生殖道。

宮體因素:子宮出現導致功能障礙的解剖因素,包括息肉、黏膜下肌瘤、腫瘤等,及黏附因子缺乏、感染和免疫因素,都可能會極大地影響胚胎的植入。

盆腔因素:盆腔發生粘連的原因很復雜,與盆腔疾病及手術、宮腔疾病及手術、附件疾病及手術以及各種外界刺激導致的盆腔腹膜過度反應有關。盆腔腹膜內纖維蛋白原的沉積和溶解的平衡被打破,導致滲出增加,纖維化形成不同狀態的粘連結構,使盆腔內各臟器失去正常解剖位置,從而影響到女性的生殖系統,輸卵管蠕動減弱,傘端拾取卵母細胞能力下降,無法準確拾取并輸送卵母細胞進入輸卵管,或者無法正確將受精卵輸送至子宮著床,導致不孕。

社會生活和工作的心理壓力:抑郁和焦慮等心理問題會對性功能產生負面影響[9]。不孕女性焦慮、抑郁、心理壓力的發生率更高[10]。一項基于概率的研究還表明,在女性社會經濟地位較高的情況下,抑郁水平較低;反之,在工作壓力大、經濟條件差或失業的情況下,抑郁水平較高[11]。除了幸福感降低外,生活和工作方面同時產生持續的心理壓力,可能會影響卵母細胞的生理成熟。

吸煙:雖然沒有明確的分子機制,但吸煙對女性吸煙者的生育能力有顯著負面影響。長期吸煙對生殖的負面影響包括卵巢早衰、受孕延遲,以及自然受孕和輔助受孕周期中自然流產的風險增加、出生缺陷的風險增加等[12]。

藥物、咖啡因和酒精:已知一些日常服用或偶爾服用的藥物會影響生育能力。例如:常用于治療疼痛或炎癥的非甾體類抗炎藥,是排卵抑制劑;而用于抗癌治療的細胞毒性化療藥物是女性卵巢衰竭的主要原因[13]。另外,大量攝入咖啡因會增加流產的風險。而酗酒者的肝臟代謝改變和/或精神神經損傷與應激因素同時發生,從而抑制卵母細胞成熟。

飲食和體重變化:熱量和蛋白質含量低或相反,根據習慣性高熱量食物假設飲食不足,可導致嚴重消瘦或超重,肯定會影響卵巢功能,增加女性不孕癥的風險。在這方面,據報道,BMI≥25 kg/m2或≤19 kg/m2的女性懷孕所需時間更長,肥胖和超重與妊娠率降低、促性腺激素需求增加和流產事件增加顯著相關[14]。高BMI還與不良妊娠結局,如妊娠糖尿病、高血壓和早產有關[15]。

不明原因的不孕:除了上述情況以外,由其他原因包括激素改變、炎癥和/或生殖器官代謝途徑的慢性改變等導致的女性生育力下降甚至不孕,仍有待臨床調查研究評估[16]。

二、肥胖對女性生育力的影響

在過去的幾十年里,人們的注意力一直集中在肥胖對女性生育力的負面影響上。當BMI≥25 kg/m2時為超重,BMI≥30 kg/m2時為肥胖。肥胖對生育能力的影響似乎是復雜和多因素的。現已知高BMI與多種疾病有關,包括2型糖尿病和脂質異常血癥,這可能間接地對女性生育能力產生負面影響。此外,肥胖與PCOS密切相關,PCOS是女性最常見的高雄激素疾病,主要導致女性的排卵障礙。

肥胖對女性生育能力的負面影響機制可能還包括與抑制性激素結合蛋白合成相關的游離雄激素升高和與高質量脂肪組織相關的胰島素反應加重。雖然其機制尚未完全闡明,但肥胖女性由于無排卵、月經周期紊亂、著床率低而導致不孕的風險更高,這一點已得到證實。Rich-Edwards等[14]報道,BMI>32 kg/m2的肥胖女性不孕的相對風險近乎于正常女性的3倍[RR=2.7,95%CI(2.0,3.7)],而BMI在(24～26)kg/m2之間的超重女性不孕的相對風險仍然增加[RR=1.3,95%CI(1.2,1.6)],風險來自于肥胖引起的排卵和月經周期功能障礙。Oladipupo等[12]在一項排卵性不孕癥的病例對照研究中,發現BMI為>24.6 kg/m2的女性的不孕相對風險為2.1[95%CI(1.0,4.3)]。此外,著床期的基因表達分析結果顯示,肥胖婦女,特別是患有PCOS的肥胖婦女,子宮內膜厚度增加[17]。肥胖PCOS患者體內的高胰島素血癥及胰島素抵抗會導致胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的高表達,子宮內膜細胞異常增生,影響子宮內膜蛻膜化,從而導致月經周期紊亂、不孕及流產[18]。

三、肥胖對女性輔助生殖結局的影響

肥胖造成女性自然受孕困難,部分患者需借助輔助生殖技術(ART)助孕。高脂質含量對卵巢功能和卵母細胞能力有負面影響[19]。肥胖與月經不規律、無排卵周期和PCOS有關。2018 年一項Meta分析結果顯示,超重、肥胖女性在助孕過程中促性腺激素使用劑量顯著增加,臨床妊娠率和活產率隨BMI升高呈下降趨勢[20]。

1.肥胖對卵巢刺激的影響:有研究指出,隨著BMI指數的升高,促排卵過程中卵巢反應呈下降趨勢[21]。ART助孕過程中,肥胖女性的周期取消率更高,獲卵數降低,胚胎質量較差[22]。這主要是因血清FSH濃度達到某個閾值時才會刺激卵泡發育,促進多個卵泡生長。而在肥胖女性中,外源性FSH對閾值的影響降低,這可能導致外源性FSH需求量增加,從而使促性腺激素的使用劑量增加、使用時間延長。有研究指出肥胖女性卵泡內胰島素、甘油三酯和脂蛋白受體的表達增加,胰島素水平升高,從而影響竇卵泡對于葡萄糖的利用,導致糖酵解作用減弱、卵泡的能量供應減少,影響卵泡發育,損害卵巢功能[23]。此外,胰島素樣生長因子-1、轉化生長因子-β、胰島素和LH會導致卵泡中瘦素水平升高,從而抑制卵巢顆粒的類固醇生成,或間接的作用于下丘腦和垂體,進而抑制FSH/LH的分泌。肥胖導致的原始卵泡數量的減少以及竇卵泡和閉鎖卵泡數量的增加均會導致卵巢儲備的減少,從而導致生育能力低下[21]。此外,在取卵穿刺手術過程中,肥胖女性腹部脂肪堆積,也會對手術增加一定的難度和風險。

2.肥胖對排卵和卵母細胞質量的影響:有充分的證據表明,肥胖導致的生育力受損主要是對卵母細胞的不利影響。研究表明采取了助孕措施的肥胖婦女妊娠率降低、早期流產率增加,提示肥胖會損害卵母細胞發育能力,影響體外受精(IVF)助孕結局[24]。此外,有研究指出肥胖會對自然受孕和接受IVF或卵胞漿內單精子注射(ICSI)的女性的妊娠率產生不利影響[25]。

研究人員在進行ICSI前發現超重/肥胖女性的卵母細胞更小,且與BMI正常患者的卵母細胞相比,超重或肥胖女性的卵母細胞具有更高的細胞質粒度,這表明細胞核成熟和細胞質成熟之間存在異步性[26]。此外,與正常BMI患者相比,肥胖女性紡錘體異常的發生率較高,包括受精失敗的卵母細胞中染色體不對齊的紡錘體紊亂[27]。同樣,與BMI正常的女性相比,超重或肥胖女性減數分裂成熟卵母細胞的百分比較低,并且在ART治療期間,肥胖女性的成熟卵母細胞顯著減少[28]。BMI的增加與獲得的卵母細胞數量減少和成熟卵母細胞數量減少有關[29]。然而,最近的有研究報告稱,BMI的增加不會影響IVF周期中卵母細胞的成熟度[30],這可能是因為刺激方案不同導致觀察到的結果不一致。

Wittemer等[28]發現,在ART治療期間,與體重正常的女性相比,肥胖女性的優質卵母細胞比例在中期Ⅰ或中期Ⅱ階段顯著降低。另一項研究也發現,BMI的增加,特別是相關的胰島素抵抗增加,會對卵母細胞質量有不利影響[31]。目前,異常BMI值對人類卵母細胞質量損害的確切機制仍然不清楚。在動物模型中,肥胖小鼠的卵母細胞表現出卵母細胞成熟延遲和較高的非整倍體率[32]。這是由于脂毒性嚴重損害了線粒體和內質網功能,增加了卵丘-卵母細胞復合體的凋亡,對卵母細胞成熟產生不利影響[33]。因此,通過改變圍孕期生活方式如低能量飲食和運動來降低肥胖女性的體重是至關重要的。

3.肥胖會降低ART的成功率:肥胖女性不孕的風險高于非肥胖女性[34],這意味著通過ART助孕的患者中有較多患者屬于肥胖范疇。早期研究發現,肥胖女性對促排卵反應不佳,并且在人工授精后,她們的妊娠率更低[35]。近來的研究發現,即使接受IVF,肥胖女性的妊娠成功率也低于正常體重的女性,且接受IVF的女性中,與正常體重組相比,肥胖組的活產率下降[36]。美國2008年至2010年輔助生殖技術協會(SART)注冊記錄的一項包含239 127個新鮮自體IVF周期的回顧性隊列研究確定,隨著BMI的增加,流產率增加[37]。對2008年至2013年美國國家ART監測系統(NASS)的494 097份新鮮周期自體IVF記錄的分析證實了這一點,從統計學方面而言,與正常體重的女性相比,肥胖女性實現宮內妊娠和活產的可能性更小[38]。

在接受ART治療的女性中,BMI與雌二醇水平呈負相關[39]。Maheshwari等[40]報道,接受ART治療的肥胖女性在使用了較高的促性腺激素后,不僅獲得卵母細胞數量低,臨床妊娠率也低。在丹麥的一項隊列研究中,Ramlau-Hansen等[41]發現了女性高BMI與實現妊娠時間延長之間的關系,每增加1 kg體重則等待懷孕時間(TTP)會延長2.8 d,一般而言,肥胖女性需要一年以上的時間才能成功受孕。

4.肥胖對ART妊娠結局的影響:妊娠期間的肥胖會增加分娩并發癥和出生缺陷的風險。BMI較高的女性更有可能經歷早產、剖宮產、圍產期死亡、新生兒入住新生兒護理病房[42]。此外,肥胖母親所生的嬰兒出生缺陷,如脊柱裂、臍膨出、心血管缺陷等的風險更高;且肥胖女性ART孕育的新生兒出現出生缺陷的風險更高[43]。Zhu等[44]在1 904對父母-后代對的隊列中,研究了母親懷孕前的BMI與其采取IVF/ICSI出生的子代的代謝和認知狀況之間的關系,發現在接受ART治療時BMI≥25 kg/m2的母親更有可能生下肥胖的孩子。此外,即使考慮了家庭動態和社會經濟背景,BMI≥25 kg/m2的女性產下智力殘疾的新生兒概率略高[45]。Frankenthal等[46]分析了BMI對500多名女性ART妊娠結局的影響,并將其與同等數量的自然懷孕女性進行了比較,發現無論是采取了ART助孕還是自然懷孕,孕前體重增加或妊娠期間體重異常增加,發生妊娠高血壓、妊娠糖尿病、剖腹產和嬰兒出生體重小的風險均增加。當然,這仍然需要更多的研究來確定在接受ART治療的肥胖婦女中所見的任何不良妊娠和后代健康結果是否是由她們的肥胖或ART治療,或者是兩者結合造成的,因為這類婦女及其子女發生不良妊娠的潛在風險更大。

四、總結

綜上,肥胖女性對排卵、卵母細胞、內膜的影響會引起女性生育力的改變,肥胖女性的卵母細胞質量較低、成熟延遲,妊娠率降低。鑒于BMI較高的育齡婦女越來越多,有必要確定肥胖對于卵母細胞損傷的潛在原因,以便提供適當的治療,從提高活產率。