血清脂蛋白a在高級別漿液性卵巢癌中的臨床應用價值

林浩 李笑語 黃旭 夏百榮

卵巢癌是發生率和病死率較高的婦科惡性腫瘤，對女性的身心健康產生極大的影響。由于早期缺乏典型的臨床特征，70%以上的患者在診斷時已處于晚期［1］。卵巢癌發生發展的影響因素較多，如遺傳、激素、肥胖和高鹽高脂飲食等。近年隨著脂質代謝與腫瘤的研究不斷深入，卵巢癌血脂指標受到越來越多的關注。血清脂蛋白a［lipoprotein a， Lp（a）］是一種特殊獨立、結構復雜的血漿脂蛋白。目前對其研究主要集中在心血管疾病方面［2］。研究發現，Lp（a）與腫瘤的進展有關，可能的機制是其導致局部血栓和纖維蛋白網生成，同時激活血小板釋放血小板源性生長因子［3］。Lp（a）在肺癌及結腸癌中高表達，且與腫瘤臨床分期具有一定相關性［4］。然而，Lp（a）在卵巢癌中研究報道較少見。本研究通過回顧性分析卵巢良性腫瘤與高漿性卵巢癌患者血清Lp（a）的水平，探討其在卵巢癌中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年6月中國科學技術大學附屬第一醫院西區（安徽省腫瘤醫院）初治的75例卵巢高級別漿液性癌患者為實驗組，70例卵巢良性病變患者為對照組。實驗組：平均年齡（53.50±6.43）歲，平均身體質量指數（body mass index，BMI）（23.09±2.24）kg∕m2；對照組：平均年齡（48.42±5.22）歲，平均BMI（22.80±2.36）kg∕m2。兩組患者年齡、絕經狀態及BMI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

1.2 納入與排除標準 實驗組納入標準：①根據《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南》（2021年版）［6］診斷為卵巢高級別漿液性癌者；②于我院行卵巢癌初次治療者；③臨床檢驗結果及基本信息記錄完整者；④年齡18～75歲者；⑤腫瘤單發者。對照組納入標準：①術后病理診斷為卵巢良性腫瘤者；②良性疾病單發，無子宮肌瘤、腺肌癥及子宮內膜異位癥等者；③年齡18～75歲者。排除標準：①合并其他部位腫瘤者；②臨床已確診患者存在心血管疾病（冠心病、高血壓、腦卒中等）者；③代謝和風濕免疫類疾病導致血管出現病變者（糖尿病眼病、系統性紅斑狼瘡、脈管炎等）；④凝血功能障礙者；⑤肝功能異常者（轉氨酶和∕或γ-谷氨酰轉移酶升高 2.5 倍正常上限或出現臨床黃疸）；⑥腎功能異常者（肌酐或尿素氮升高 1.5 倍）；⑦妊娠期婦女。本研究得到中國科學技術大學附屬第一醫院西區（安徽省腫瘤醫院）倫理委員會審批（2023第50號）。

1.3 資料收集 一般資料：①患者年齡、身高、體質量等；②既往病史：心血管、糖尿病、腦卒中，系統免疫性和血管性病史等；③個人月經史和生育史。收集所有入組者初次治療住院期間的總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）及Lp（a）檢測結果。

1.4 觀察指標 比較兩組TC、TG、HDL、LDL及Lp（a）水平差異；分析兩組患者絕經狀態及超重狀態（本研究將18.5 kg∕m2＜BMI＜24 kg∕m2視為未超重，BMI≥24 kg∕m2視為超重［5］）與Lp（a）水平關聯；將實驗組根據卵巢癌FIGO分期分為I～II期（n=25）和III～IV期（n=50）兩組，比較卵巢癌不同分期的兩組Lp（a）水平。

1.5 統計學方法 應用 SPSS 23.0 軟件對數據進行統計分析，正態分布的計量資料用表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血脂水平比較 兩組患者TC、TG、HDL和LDL水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者Lp（a）水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血脂水平比較（）

表2 兩組患者血脂水平比較（）

注：TC為總膽固醇，TG為三酰甘油，HDL為高密度脂蛋白，LDL為低密度脂蛋白，Lp(a)為脂蛋白a。

組別對照組實驗組t值P值Lp（a）（mg∕L）163.59±153.87 379.95±296.10 5.448＜0.001例數70 75 TC（mmol∕L）4.81±0.86 4.71±1.21 0.526 0.597 TG（mmol∕L）1.54±0.86 1.42±0.54 1.033 0.304 HDL（mmol∕L）1.31±0.77 1.28±0.57 0.711 0.478 LDL（mmol∕L）2.86±0.90 3.04±0.68 1.125 0.263

2.2 各種病理特征下兩組患者Lp（a）水平比較 本研究中，實驗組：絕經55例，未絕經20例；未超重47例，超重28例；對照組：絕經42例，未絕經28例；未超重39例，超重31例。結果顯示，在絕經、非絕經、未超重和超重狀態下，兩組Lp（a）水平差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 各種病理特征下兩組患者Lp(a)水平比較（，mg/L）

表3 各種病理特征下兩組患者Lp(a)水平比較（，mg/L）

注：Lp(a)為脂蛋白a，BMI為身體質量指數。

病理特征絕經未絕經未超重超重P值＜0.001＜0.001＜0.001 0.047實驗組（n=75）383.95±248.02 378.43±309.65 421.24±308.33 295.63±241.53對照組（n=70）168.50±151.64 160.31±153.43 147.74±137.05 182.41±167.62 t值3.743 4.276 5.033 2.032

2.3 實驗組不同臨床分期的Lp（a）水平分析研究 50例III-IV期患者Lp（a）水平為（399.12±305.69）mg∕L，25例I-II期患者為（214.07±185.68）mg∕L，兩組差異有統計學意義（t=2.363，P=0.021）。

2.4 Lp（a）合成基因LPA表達與卵巢癌分期和預后的關聯分析研究 在GEPIA 和Kaplan-Meier Plotter數據庫，通過生物信息學分析探索Lp（a）合成基因LPA表達與卵巢癌分期和預后的關聯。GEPIA數據庫分析結果顯示，盡管LPA基因表達在正常（n=88）和卵巢癌組織（n=426）表達無顯著差異（圖1A，P＞0.05），但其表達與分期相關，尤其是在III期卵巢癌患者中，其表達顯著升高（圖1B，P＜0.05）。Kaplan-Meier Plotter生信學分析結果顯示，高表達LPA的卵巢癌III期患者無進展生存期（progression-free survival，PFS，P=0.0076）和總生存期（overall survival，OS，P=0.018）低于低表達LPA患者（圖1C和1D）。進一步分析發現，LPA表達與III期患者化療（鉑類+紫杉醇）療效密切相關。在經鉑類+紫杉醇化療的卵巢癌III期患者中，LPA基因高表達患者PFS（P=0.0086）和OS（P=0.00051）低于低表達LPA患者（圖1E和1F）。

圖1 Lp（a）合成基因LPA表達與卵巢癌分期和預后的關聯分析

3 結論

脂質代謝異常是腫瘤，包括卵巢癌在內發生和進展的重要原因［7-8］。研究發現，與正常人相比，卵巢癌患者血清和腹水脂代謝相關指標水平明顯升高［9-10］。Lp（a）是脂質代謝中重要的指標之一，其異常升高與腫瘤發生發展密切相關［11-12］。Yang等［4］研究發現肺癌患者血清Lp（a）水平隨臨床分期增加呈遞增趨勢，提示Lp（a）水平在肺癌進展中起一定的促進作用。Ioannidou等［13］報道Lp（a）與前列腺癌發生存在一定的關聯。然而，目前尚缺乏血清Lp（a）水平在卵巢癌臨床應用價值的研究報道。

本研究結果發現，實驗組和對照組Lp（a）水平差異有統計學意義。本研究將實驗組和對照組入選對象分為絕經、非絕經、未超重和超重患者，結果顯示在各種狀態下，兩組Lp（a）水平差異均有統計學意義，提示Lp（a）可能在卵巢癌的發生及發展中起到一定作用。研究進一步分析Lp（a）水平與卵巢癌臨床分期的關聯，結果顯示III-IV期患者血清Lp（a）水平高于I-II期患者，與Yang［4］等研究結果一致。為了進一步闡明血清Lp（a）水平與卵巢癌關聯，本研究采用生物信息學分析Lp（a）合成關鍵基因LPA與卵巢癌分期和預后的關聯。LPA基因作為Lp（a）合成關鍵基因，與血液Lp（a）水平密切相關［14］。研究表明，白細胞介素-6受體拮抗劑托珠單抗能降低類風濕關節炎患者體內Lp（a）水平，其作用機制是通過抑制白細胞介素-6誘導的 LPA mRNA和蛋白質表達降低Lp（a）［15］。研究表明LPA基因mRNA水平升高可能是冠狀動脈疾病發生發展的重要原因［16］。與預期結果一致，生物信息學分析結果表明LPA高表達與卵巢癌較晚分期、差的化療療效和較短生存期密切相關。

目前，高Lp（a）水平導致腫瘤發生發展的機制尚不完全明確［17］。研究提示Lp（a）可能通過調控機體纖溶及凝血系統功能，促進腫瘤發生［3，18］。Lp（a）成分apoA與PLG有80%的同源性，導致Lp（a）能與PLG競爭纖維蛋白單體結合位點，抑制纖溶酶原的活化，從而血管局部易形成血栓和纖維蛋白網，最終促進腫瘤細胞黏附在血管相應部位，血小板對其物理性包裹使得這些細胞不僅能逃逸免疫細胞的識別還能減少所受的血流剪切力殺傷作用［19］。然而，目前尚缺乏卵巢癌患者血清Lp（a）升高機制的研究［20］，有待進一步闡明。

綜上所述，卵巢癌患者血清Lp（a）水平升高，且其合成相關基因LPA高表達與較晚分期和不良預后密切相關，有望成為評估卵巢癌化療療效和預后的標志物。本研究存在一定的局限。首先，研究納入的病例數較少，需要增大樣本量進一步驗證研究結果。另外，導致卵巢癌患者血清Lp（a）升高的機制有待進一步闡明，從而為卵巢癌診療提供重要的理論依據。