ICU膿毒癥患者應用哌拉西林∕他唑巴坦藥物濃度的影響因素分析

洪曦菲 林雪 朱忠華 鄭紹鵬

膿毒癥是重癥醫學科（intensive care unit，ICU）常見病，其治療不僅需要選擇合適的抗菌藥物，更需要結合抗菌藥物的藥物代謝動力學∕藥物效應動力學（Pharmacokinetics∕pharmacodynamic， PK∕PD）特點來優化給藥方案，提高臨床治愈率［1-2］。哌拉西林∕他唑巴坦（piperacillin∕tazobactam，TZP）是一種β-內酰胺∕β-內酰胺酶抑制劑組合，對許多革蘭氏陽性、陰性的需氧菌及厭氧菌具有抗菌活性，對膿毒癥患者療效良好［3-4］。該藥物是時間依賴性抗生素［5］，其PK∕PD參數是給藥間隔內游離血漿藥物濃度超過致病菌最小抑菌濃度（minimum inhibitory concertration，MIC）的時間（fT＞MIC）。已有國外研究表明，為達到臨床治愈和殺滅致病菌，β-內酰胺濃度高于MIC的時間應達到40%～70% fT＞MIC，甚至對于ICU患者需要100% fT＞MIC；而藥物濃度高出4～8倍MIC值可最大限度殺滅致病菌和避免耐藥性產生［6-7］。近年來，ICU常見菌對β-內酰胺類藥物耐藥性增加［8-9］，Udy等［10］對腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）現象的發現，已讓國內外眾多學者［2，11-12］關注到ICU患者中易出現β-內酰胺類等藥物濃度不足的現象，但國內相關研究甚少。本研究旨在觀察中國膿毒癥患者應用TZP時哌拉西林濃度不足的影響因素，引起臨床醫師重視治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM），從而提高臨床治愈率，減少耐藥菌產生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年8月至2022年3月入住黃山市人民醫院ICU并監測哌拉西林藥物濃度的危重癥患者115例。納入標準：①年齡≥18歲，符合膿毒癥診斷標準［13］［感染，出現全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrom，SIRS）反應，序貫器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）評分增加≥2分］者；②根據哌拉西拉∕他唑巴坦（商品名：特治星，生產廠家：瀚暉制藥有限公司，生產批號：ALVA∕11、AM1Z∕11）說明書中指出的常規劑量（4.5 g，每8小時1次）使用，肌酐清除率（creatinie clearance，CrCl）≥20 mL∕min者；③使用哌拉西林∕他唑巴坦4.5 g靜脈滴注，每8小時1次，每次滴注時間維持30 min，并監測用藥后4小時哌拉西林血漿藥物濃度者。排除標準：①行血液凈化治療者；②有腎移植史者；③孕婦、哺乳期患者；④使用期間出現藥物過敏反應者；⑤數據缺失不足以用于研究者。本研究符合醫學倫理學要求，通過醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2022-C-010）。

1.2 分組 根據納入與排除標準，共82例患者納入最終研究。根據已有研究［6-7］設定哌拉西林藥物濃度靶值為50% fT＞4×MIC；因開始治療時大部分致病菌未知，根據歐洲抗菌藥物敏感性試驗委員會（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）［14］提供的哌拉西林對腸桿菌屬的MIC值為8 μg∕mL，綠膿桿菌的MIC值為16 μg∕mL，故選擇最高4倍MIC為64 μg∕mL。即哌拉西林用藥后4小時的藥物濃度≥64 μg∕mL納入達標組（34例），＜64 μg∕mL納入未達標組（48例）。

1.3 方法 ①收集患者性別、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、糖尿病、惡性腫瘤、外傷、手術、急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation II，APACHE Ⅱ）［15］、SOFA評分［13］、SIRS量化評分［16］，測定哌拉西林濃度當日的白蛋白、血肌酐（serum creatinine，SCr）及哌拉西林血漿藥物濃度。②采用Cockcroft-Gault（CG）公式計算CrCl，CrCl（mL∕min）=［（140-年齡）×體質量（kg）］∕［0.818×SCr（μmol∕L）］，若為女性患者，結果×0.85。

1.4 哌拉西林血漿藥物濃度測定 哌拉西林∕他唑巴坦按常規劑量4.5 g靜脈滴注，每8小時1次，每次滴注時間維持30 min，患者接受至少3個劑量后，于上午給藥結束4小時后抽取靜脈血2 mL，采用反相高效液相色譜法測量哌拉西林的血藥濃度，色譜條件：①色譜柱：Agilent 5 TC-C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；②流動相：磷酸二氫鉀∶乙腈（79∶21）；③柱溫：30℃；④檢測波長：220 nm；⑤流速：1.0 mL∕min。儀器系美國的安捷倫1260高效液相色譜儀。

1.5 統計學方法 應用SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析。計量資料進行正態性檢驗，正態分布的計量資料以表示，兩組間均數比較采用t檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用獨立樣本秩和檢驗；計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析尋找引起哌拉西林血藥濃度不足的危險因素。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各危險因素對ICU膿毒癥患者發生藥物濃度不足的預測價值。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者相關指標比較 兩組患者年齡、BMI、外傷、手術、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、CrCl水平差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者相關指標比較

2.2 多因素回歸分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標作為自變量，賦值：年齡、BMI、APACHEⅡ評分、SOFA評分、CrCl為連續變量輸入；外傷、手術：是=1，否=0；將藥物濃度是否達標（藥物濃度達標=1，未達標=2）作為因變量，采用輸入逐步回歸進行多因素二元logistic回歸分析，結果顯示，BMI、CrCl是哌拉西林藥物濃度不足的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 哌拉西林藥物濃度不足的影響因素的logisitic回歸分析

2.3 BMI、CrCl對哌拉西林濃度不足的預測分析 將BMI、CrCl作為檢驗變量，藥物濃度是否達標作為狀態變量，狀態變量值為2，繪制ROC曲線，結果顯示，BMI預測藥物濃度不足的ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.784，最佳截斷值為20.78 kg∕m2，靈敏度83.3%，特異度73.5%；CrCl的AUC為0.975，最佳截斷值為41.62 mL∕min，靈敏度為97.9%，特異度為88.2%。見圖1。

圖1 BMI和CrCl預測哌拉西林濃度不足的ROC曲線

3 討論

ICU膿毒癥患者存在毛細血管滲漏、液體治療、術后留置引流管和低白蛋白血癥等，同時膿毒癥早期的高動力狀態、血管活性藥物使用及ICU常見干預措施如連續腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）、體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等均會影響治療藥物濃度［17］。臨床常見TDM監測多是萬古霉素、伏立康唑等，而哌拉西林∕他唑巴坦監測甚少，國外已發現其常規劑量很難達到PK∕PD目標值［2］，本研究首次觀察了我國哌拉西林濃度不足的獨立危險因素。

本研究選取哌拉西林的達標濃度為64 μg∕mL，測量時間為給藥間隔的50%。德國慕尼黑大學一例前瞻性研究中指出哌拉西林谷值維持在70 mg∕L以上可確保他唑巴坦濃度＞5.7 mg∕L［18］。故研究中選定的目標濃度較為符合。本研究發現超過半數（48例，58.5%）的患者不能達標。比利時一項研究發現總哌拉西林和未結合的濃度之間存在顯著線性相關，不建議常規監測非結合藥物濃度［19］。本研究中測量的系總哌拉西林血藥濃度，這則提示游離哌拉西林濃度更低，不能達標者更多。

本研究發現，BMI、CrCl系哌拉西林濃度不足的獨立危險因素。當CrCl≥41.62 mL∕min即提示濃度不足的風險增加。歐洲一項前瞻性研究指出CrCl≥170 mL∕min與哌拉西林劑量不足有統計學意義，該研究系持續給藥，藥物劑量每日16 g∕2 g［20］。歐洲另一研究指出CrCL≥90 mL∕（min·1.73 m2）易出現藥物濃度不足，而該研究中先予負荷劑量4 g∕0.5 g，然后12 g∕1.5 g，維持24 h 持續泵入［6］。以上研究均表明CrCl是哌拉西林藥物濃度未能達標的關鍵預測因子，這可能是因為哌拉西林和他唑巴坦都是通過腎小球濾過和腎小管分泌清除［3］，并提示在中國人群中即使腎功能輕度損害的患者也會出現哌拉西林濃度不足的現象。但國內外人群的CrCl截點相差甚遠，除研究樣本量、種族不同外，本研究中采用間斷輸注方式，而國外研究則采用增加每日劑量或者負荷劑量后持續泵入，藥物劑量、給藥方式不同也可能導致CrCl截點不一致。

BMI≥20.78 kg∕m2被證明能警示發生哌拉西林濃度不足的風險增加。一項針對肥胖患者的研究指出BMI≥30 kg∕m2的患者哌拉西林PK∕PD達標率下降［21］，BMI≥25 kg∕m2的肥胖患者更易出現藥物濃度不足［6］。而各研究中BMI的不一致可能與種族差異相關，中國蘭州大學的一項研究發現，中國人群中，高BMI患者相當大一部分是建筑工人［22］，意味這些患者并不肥胖，相反，他們可能有較高的肌肉含量和良好的腎臟儲備功能。表明在中國人群中非肥胖患者也可能發生哌拉西林血漿藥物濃度不足的現象。

本研究存在一些局限性：①樣本量小，導致危險因素的切割點不精確。②CrCl是通過CG公式獲得，而直接測量尿肌酐是評估CrCl最合適的方法，但所在中心并不常規檢測。③因部分病歷未培養到病原菌，為了數據一致性，本研究需要假設MIC值，與實際MIC值可能存在差距，下一步需要結合實際MIC值，開展評估藥物濃度與臨床效果之間關系的工作。④他唑巴坦的藥物濃度沒有測量，因為所在醫院并未開展此項目。

綜上所述，BMI、CrCl是ICU膿毒癥患者哌拉西林藥物濃度不足的獨立危險因素，二者與藥物濃度呈負相關，都有很好的預測價值，而CrCl預測價值更高。中國人群發生的截點可能更低，更易出現治療藥物暴露不足現象，建議ICU患者盡早行治療藥物監測。