維持性血液透析患者發生射血分數保留型心力衰竭癥狀的影響因素

李健 杜小紅 劉萍 方燕 張家慶

心力衰竭（heart failure，HF）是血液透析患者常見并發癥，據統計，美國透析患者中HF患病率約為40%［1-2］，我國透析患者的HF總體患病率約為44%［3］。研究［4］發現，HF患者中約50%屬于射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HF-pEF）。HFpEF已經成為HF發病率、病死率的首要原因，且醫療總費用也高于其它類型HF［5］。近期一項回顧性隊列研究顯示，慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者合并HF中約70%以上為HFpEF［6］。而在透析患者中，HFpEF同樣是發生率較高的一種HF類型。國外一項前瞻性研究發現，在伴有HF的維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者中，約81%為 HFpEF［7］。國內學者研究發現，MHD患者合并HF中約72.4%為HFpEF。合并HFpEF的MHD患者生活質量較差，住院率高且生存率低［8］。因此，降低MHD患者HFpEF的發生風險對MHD患者的預后及生活質量的提高具有重要意義。本研究旨在回顧伴HFpEF癥狀的MHD患者臨床資料，分析此類患者出現心衰癥狀的影響因素，為預防MHD患者發生HF-pEF癥狀提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年12月期間于中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇一醫院門診行規律血液透析的90例患者，其中男性55例，女性35例；年齡23～89歲，平均（62.12±14.41）歲。血液透析方式：每周透析3次，每周透析時間＞10小時；透析機型號為金寶AK96，透析器均為高通量透析器（德朗B-16H、B-18H），透析液為碳酸氫鹽透析液。根據是否發生HFpEF癥狀分為HFpEF組（n=45例）和非HFpEF組（n=45例），HFpEF組患者的診斷符合《中國心力衰竭診斷及治療指南2018》［9］中關于HFpEF的診斷標準：（1）有心力衰竭癥狀或體征；（2）左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%；（3）血清利鈉肽升高，并符合以下至少1條：①左心室肥厚和∕或左心房擴大，②心臟舒張功能異常。兩組患者性別、透析齡及血管通路比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。病例納入標準：①年齡≥18歲；②透析齡＞3個月；③符合上述HFpEF診斷標準中的第（2）條和（3）條。排除標準：①有擴張性心肌病、肥厚性心肌病及風濕性心臟瓣膜病患者；②6個月內發生急性心肌梗死患者；③嚴重感染性疾病或晚期腫瘤患者；④臨床資料不全患者。本研究經我院倫理委員會批準（倫理審批文件號：202309004）。

1.2 方法 通過醫院血液凈化管理系統，以患者的具體納入研究時間點為限，收集所有患者近期人口學資料、心臟超聲相關指標、血清N末端B型利尿鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）等相關實驗室資料。同時通過血液凈化管理系統回顧患者納入研究時間點前一個月內透析相關指標。對兩組患者上述臨床資料進行單因素分析，對有統計學差異指標進行多因素回歸分析，觀察導致MHD患者出現HFpEF癥狀的影響因素。同時評價NT-proBNP對總體及不同年齡組MHD患者發生HFpEF癥狀的預測效能。

1.3 觀察指標

1.3.1 人口學資料 記錄兩組患者年齡、性別、透析齡、透析干體重、透析血管通路、伴發病及降壓藥物使用情況。

1.3.2 實驗室檢查資料 記錄兩組患者3個月內最近一次實驗室檢查資料，包括血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血清清蛋白（serum albumin， SAlb）、血鈣（serum calcium， SCa）、血磷（serum phosphorus， SP）、三酰甘油（triglycerides， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TCho）、全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）及NT-proBNP水平。

1.3.3 心臟超聲指標 兩組患者半年內均有心臟超聲檢查資料，記錄最近一次心臟檢查資料，包括左心房內徑（left atrial diameter，LAD）、室間隔厚度（interventricular septal thickness，IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左室舒張末內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左室收縮末內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）及E∕A比值。

1.3.4 透析指標 記錄兩組患者納入研究時間點前一個月內每次透析間期體質量增長數，取平均值后計算體質量增長率（體質量增長率=體質量增長數∕透析干體重×100）。同時記錄每次透析前收縮壓、舒張壓，并取平均值。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0進行數據統計分析。對NT-proBNP行自然對數轉換為Ln NT-proBNP；計量資料中符合正態分布數據采用表示，兩組間均數比較采用t檢驗，偏態分布資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以頻數和率表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用二元logistic回歸分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評價NT-proBNP對總體及各年齡組MHD患者發生HFpEF癥狀的預測作用，并確定最佳截斷值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 HFpEF組平均年齡、合并糖尿病史比例、血iPTH水平、Ln NT-proBNP、左心房內徑及體質量增長率均高于非HFpEF組，差異有統計學意義（P＜0.05），而Hb水平和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）類藥物使用率低于非HFpEF組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 MHD患者發生HFpEF癥狀的多因素分析 以是否發生心衰癥狀為因變量，根據單因素分析結果，將年齡、糖尿病史、Hb、iPTH、Ln NT-proBNP、體質量增長率、使用ARB藥物、LAD作為自變量，變量賦值見表2。采用進入法進行二元logistic回歸分析。結果顯示Ln NT-proBNP與體質量增長率是MHD患者發生HFpEF癥狀的獨立危險因素（P＜0.05），而使用ARB藥物是獨立保護性因素（P＜0.05）。見表3。

表2 logistic回歸分析變量及賦值

表3 MHD患者發生HFpEF癥狀的影響因素

2.3 NT-proBNP對總體MHD患者發生HFpEF癥狀的預測作用 采用ROC曲線分析顯示，NT-proBNP預測總體MHD患者發生HFpEF癥狀的AUC為0.776（95%CI：0.678～0.873，P＜0.05），最佳截斷值為2 326.5 pg∕mL，靈敏度為84.4%，特異度為64.4%。見圖1。

圖1 NT-proBNP預測總體MHD患者發生HFpEF的ROC曲線

2.4 NT-proBNP對不同年齡組MHD患者發生HFpEF癥狀的預測作用 NT-proBNP預測≤50歲、50～75歲及≥75歲的MHD患者發生HFpEF癥狀的AUC分別為0.817（95%CI：0.640～0.993，P＜0.05）、0.825（95%CI：0.702～0.948，P＜0.05）及0.795（95%CI：0.585～1.000，P＜0.05），最佳截斷值分別為2 326.5 pg∕mL、2 734.0 pg∕mL及4 506.5 pg∕mL，靈敏度分別為87.5%、69.2%及81.8% ，特異度分別為66.7%、90.9%及75.0%。見圖2。

圖2 NT-proBNP預測不同年齡段MHD患者發生HF-pEF的ROC曲線

3 討論

研究表明，40%～60%的HF患者存在左室收縮功能正?；蚪咏?，即表現為HFpEF［10］。在此類患者中左室舒張功能障礙（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）被認為是導致HFpEF癥狀發生的主要原因。HFpEF是CKD患者左室功能障礙的常見表現［11］，而LVDD和左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）是MHD患者最常見的心臟超聲表現［12］，這使得MHD患者更容易并發HFpEF。MHD患者一旦出現HFpEF相關癥狀，如胸悶、氣促及不同程度勞力性呼吸困難等，將導致患者生活質量下降，并且增加患者住院率及死亡風險。然而，臨床上合并LVH或LVDD的MHD患者并非都會出現勞力性呼吸困難等HFpEF癥狀。因此，研究導致MHD患者出現HFpEF癥狀的影響因素對臨床上預防MHD患者發生HFpEF具有重要意義。

透析患者發生HF的傳統危險因素包括高齡、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病、脂代謝紊亂等，而容量超負荷被認為是HF患者的重要原因之一［13］。MHD患者隨著殘余腎功能的減退，尿量逐漸減少，加之透析間期水分控制不佳，多數MHD患者于透析前都存在容量超負荷。長期慢性容量超負荷，使得左心室舒張末容積增加，心室肌纖維反復被拉伸，最終導致心肌失代償，誘發心力衰竭的發生［14］。本次研究結果發現，出現HF-pEF癥狀的MHD患者透析間期體質量增長率高于無心衰癥狀的MHD患者，差異有統計學意義（P＜0.05），且經多因素分析后也提示體質量增長率是發生HFpEF癥狀的獨立危險因素，表明容量負荷是MHD患者發生HFpEF癥狀的主要原因之一。由于透析間期體質量增加過多導致患者透析超濾量增加，進一步導致透析中低血壓發生率升高，反復透析低血壓的發生又會導致心肌缺血再灌注損傷，最終加重心臟纖維化［15］。Koell等［16］在一項關于HFpEF的大型隊列研究中發現，容量超負荷與較高的心血管原因住院率和死亡率相關。并且該研究發現，無論腎功能狀態如何，控制合適的容量狀態都具有良好的臨床結局。因此，準確評估及維持MHD患者的透析干體重對預防HFpEF的發生具有重要意義。另外，貧血及繼發性甲狀旁腺功能亢進是MHD患者常見并發癥［17］。研究顯示，貧血與透析患者發生HF顯著相關［18］，而甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可通過誘導心肌間質纖維化，加重心肌肥厚，從而影響患者心臟功能［19］。本研究結果也顯示血紅蛋白水平與iPTH水平在兩組患者中具有差異性（P＜0.05），表明貧血及iPTH對MHD患者發生HFpEF也起到一定作用，但經年齡、糖尿病史等因素校正后發現Hb及iPTH并非MHD患者發生HFpEF的獨立影響因素。

NT-proBNP對一般人群發生HF的篩查及診斷具有明確的臨床意義［20］，并且在對HF的診斷時，NT-proBNP水平應根據年齡和腎功能水平進行分層。然而，NT-proBNP對于透析患者診斷HF的最佳臨界值尚缺乏統一標準。國內指南［9］中指出，對腎功能衰竭［GFR＜60 mL∕（min·1.73m2）］患者HF診斷中建議將NT-proBNP＞1 200 ng∕L作為診斷臨界值，但未進一步考慮慢性腎臟病不同分期、年齡及不同透析方式對該指標的影響。國外學者［21］在對終末期腎衰竭患者的一項橫斷面研究顯示，ESRD患者NT-proBNP的最佳臨界值為11 215.2 ng∕L，但該研究人群主要納入的是射血分數減低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者。因此，NT-proBNP對MHD患者診斷HFpEF的最佳臨界值仍不清楚。本研究結果顯示NT-proBNP預測總體MHD患者發生HFpEF癥狀的ROC曲線下面積達0.776，且最佳截斷值為2 326.5 pg∕mL（靈敏度為84.4%，特異度為64.4%）。進一步通過年齡分層后進行ROC曲線分析顯示，NT-proBNP對≤50歲、50～75歲及≥75歲MHD患者發生HFpEF癥狀均具有較好的預測作用。結果表明以年齡分層的NT-proBNP水平來判斷MHD患者是否會發生HFpEF癥狀具有一定臨床意義。但這一結果還有待于進一步大樣本前瞻性研究來加以驗證。

在HF藥物治療方面，ARB類藥物對透析合并HFrEF患者的治療獲益已得到多數研究支持［18，22］。近年來，關于沙庫巴曲纈沙坦對HFpEF患者的療效研究較多［23］，且其治療CKD合并HFpEF患者的療效及安全性也得到肯定［24］。然而，單純ARB類藥物對于MHD患者合并HFpEF是否獲益尚缺乏明確證據。本研究發現，ARB藥物在無心衰癥狀MHD患者中使用比例更高，且多因素分析結果顯示，使用ARB藥物是MHD患者發生HFpEF的獨立保護性因素（OR=0.229，P＜0.05），表明使用ARB藥物可能對MHD患者預防HFpEF癥狀的發生有利。但由于本研究樣本量較小，不排除由于用藥習慣導致的偏倚，因此該結果還有待于臨床大樣本的前瞻性隨機對照研究加以證明。

綜上所述，控制透析間期體質量增長可降低MHD患者發生HFpEF癥狀的風險，而使用ARB類藥物可預防HFpEF癥狀的出現。此外，監測NT-proBNP對LVEF正常的MHD患者發生心衰癥狀具有一定的預測作用。但由于NT-proBNP水平在不同年齡及合并癥MHD患者中的不穩定性，對判斷HFpEF的準確預測臨界值還有待于進一步探究。