社區(qū)獲得性尿路相關(guān)性血流感染病原菌及預后分析

程躍 鄧洋 朱立雨

血流感染（bloodstream infection， BSI）是指病原微生物通過各種途徑侵入血液引起的嚴重全身感染性疾病，特點為進程快，病情重，死亡率高［1］。在各種不同感染源的BSI中，尿路相關(guān)性血流感染（urinary tractrelated bloodstream infection，UT-BSI ）患者占總BSI的20%～30%，其特點是由泌尿系統(tǒng)感染引發(fā)，往往病情較重，可迅速進展為膿毒癥、膿毒性休克甚至死亡，如不及時予以正確的抗感染等治療，死亡率可以高達32.8%［2-3］。目前，關(guān)于UT-BSI的報道多是關(guān)于醫(yī)院獲得性的［4］，而對于社區(qū)獲得性UT-BSI的主要病原及預后影響因素的研究報道較少。本研究回顧性分析社區(qū)獲得性UT-BSI患者資料，旨在為臨床診療提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年5月至2020年12月安徽醫(yī)科大學附屬巢湖醫(yī)院收治的77例確診為社區(qū)獲得性UT-BSI住院患者資料。其中男性22例（28.6%）、女性55例（71.4%），年齡23～99歲，中位年齡67（42，79）歲，住院時長3～27天，平均（12.7±6.2）天。根據(jù)出院時患者生存情況不同，將所有UT-BSI患者分為死亡組（8例）和生存組（69例），兩組患者在性別、高血壓、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、腦血管疾病、慢性肝病、截癱等合并病患病率、腎周圍炎及輸尿管結(jié)石發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。該研究由醫(yī)院倫理委員會（倫理編號：KYXM-202302-001）審查通過。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡≥18歲；②病案資料完整（包括詳細的住院經(jīng)過文字記錄、檢查及培養(yǎng)資料）；③社區(qū)獲得性血流感染診斷參照《醫(yī)院感染診斷標準》［5］執(zhí)行，即BSI發(fā)生在入院前及入院后48 h內(nèi)；④UT-BSI的診斷參照文獻執(zhí)行［6］，即尿培養(yǎng)取樣在入院時或者入院后48小時內(nèi)執(zhí)行，雙側(cè)血培養(yǎng)標本在尿培養(yǎng)同時或者3天內(nèi)取樣，并且雙側(cè)血培養(yǎng)和中段尿培養(yǎng)獲得同一致病菌。排除標準：①病案資料不完整；②年齡＜18歲；③除泌尿系統(tǒng)感染外存在任何明確感染源的患者；④28天內(nèi)曾因尿路感染接受治療者。

1.3 方法

1.3.1 菌株鑒定及藥敏試驗 患者入院時留取中段尿和血液標本進行培養(yǎng)檢測。中段尿標本按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》［7］標準進行接種及分離菌株。對中段尿培養(yǎng)出的細菌進行革蘭染色及菌落計數(shù)，革蘭陰性桿菌＞ 105CFU∕mL、革蘭陽性球菌＞ 104CFU∕mL的細菌認定為致病菌。按照《血培養(yǎng)檢測標準化操作》［8］的操作標準將送檢血液標本放置在BacT∕Alert3d 240全自動血培養(yǎng)儀中培養(yǎng)。中段尿和血培養(yǎng)陽性細菌采用梅里埃ATB Ex pression 細菌鑒定及藥敏分析系統(tǒng)進行菌株鑒定及藥敏分析，結(jié)果判讀參考2013年美國臨床實驗室標準化研究所（clinical and laboratory standard institute， CLSI∕ NCCLS）［9］推薦的抗菌藥物敏感性折點進行，分為敏感（S）、中介（I）和耐藥（R），以敏感率為例，敏感率=敏感菌株數(shù)∕總菌株數(shù)。質(zhì)控菌株分別為大腸埃希氏菌 ACTT25922、 銅綠假單胞菌 ATCC27853、金黃色葡萄球菌 ATCC25923。

1.3.2 觀察指標 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)收集患者臨床資料，包括性別、年齡、入院時血壓、基礎(chǔ)疾病患病情況、發(fā)病至就診時間、住院天數(shù)、臨床結(jié)局，以及入院24h內(nèi)的白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血乳酸、白蛋白、肌酐、尿素氮、D二聚體、二氧化碳結(jié)合率、陰離子間隙、血尿培養(yǎng)結(jié)果、尿液常規(guī)、泌尿系影像學檢查結(jié)果等相關(guān)實驗室檢查指標。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料用描述，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布計量資料用M（P25，P75）描述，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。計數(shù)資料用百分比描述，組間比較用χ2檢驗。多因素logistic回歸模型分析患者死亡的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究77例患者中62例（80.5%）至少合并1種基礎(chǔ)疾病，分別是糖尿病29例、高血壓12例、慢性呼吸系統(tǒng)疾病10例、腦血管疾病8例、慢性肝病4例、截癱3例；77例患者中經(jīng)入院后影像學檢查確定其中的32例存在輸尿管結(jié)石引起的泌尿系梗阻，20例泌尿系統(tǒng)未見結(jié)石但存在單側(cè)腎周圍炎。

2.2 致病菌分布特征 未發(fā)現(xiàn)復數(shù)血培養(yǎng)結(jié)果。77例社區(qū)獲得性UT-BSI患者共分離培養(yǎng)出77株致病菌，其中革蘭陰性菌67株（87.0%），革蘭陽性菌10株（13.0%）。 革蘭陰性菌中以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，占革蘭陰性菌的89.6%（60∕67）。革蘭陽性菌以腸球菌為主，占革蘭陽性菌的70.0%（7∕10）。見表2。

表2 致病菌分布特點

2.3 致病菌對常見抗菌藥物的耐藥情況

2.3.1 主要革蘭陰性菌對常見抗菌藥物的耐藥情況本組大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌中未檢出對碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、厄他培南）耐藥的菌株。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對三代（頭孢曲松、頭孢他啶）、四代頭孢菌素（頭孢吡肟）的耐藥率分別為12.5%～53.6%和17.7%～39.9%，對喹諾酮類藥物的耐藥率分別為33.9%和28.5%。對阿米卡星、頭孢替坦、哌拉西林他唑巴坦3種抗菌藥物的耐藥率均低于10%。見表3。

表3 主要革蘭陰性菌藥敏試驗（%）

2.3.2 主要革蘭陽性菌對常見抗菌藥物耐藥情況本組革蘭陽性菌中未檢出對萬古霉素、利奈唑胺耐藥菌株。腸球菌對青霉素、克林霉素、紅霉素和四環(huán)素的耐藥性較高，耐藥率分別為85.7%、71.4%、71.4%和85.7%。在3株葡萄球菌中未檢出耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS） 和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。見表4。

表4 主要革蘭陽性菌藥敏試驗（%）

2.4 患者預后的單因素分析 以出院時是否死亡為結(jié)局變量，所有患者分為存活組（n=69）和死亡組（n=8），組間單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者在年齡、合并糖尿病、PCT及血乳酸水平上的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 預后單因素分析

2.5 患者預后的多因素logistic回歸分析 將UT-BSI患者住院期間是否死亡作為因變量（1=死亡，0=未死亡），單因素分析提示差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量納入logistic回歸分析。自變量賦值方式：合并糖尿病=1、不合并糖尿病=0；連續(xù)變量年齡、PCT及血乳酸水平以原值錄入。結(jié)果顯示年齡、合并糖尿病及PCT水平是UTI-BSI患者住院期間死亡的獨立危險因素。見表6。

表6 UT-BSI患者預后多因素logistic分析

3 討論

UT-BSI是指繼發(fā)于泌尿系統(tǒng)感染的血流感染，屬于繼發(fā)血流感染。既往研究顯示繼發(fā)血流感染患者多有心血管疾病、腫瘤、糖尿病等基礎(chǔ)疾病［10］。泌尿系統(tǒng)梗阻是UT-BSI發(fā)病的重要原因。Shaikh等［11］研究發(fā)現(xiàn)60%以上的UT-BSI患者是由于泌尿系統(tǒng)梗阻引起，尤其是輸尿管結(jié)石引起的上尿路梗阻。本研究中77例患者中62例至少合并一種疾病，32例存在輸尿管結(jié)石引起的泌尿系梗阻，此結(jié)果類似既往研究。因此，在臨床工作中對于UT-BSI患者需要進行詳盡的病史采集和必要的輔助檢查，以期能夠發(fā)現(xiàn)其可能存在的合并疾病和泌尿系梗阻，避免因?qū)A(chǔ)疾病或泌尿系梗阻的診療疏忽而影響患者預后。

研究本地區(qū)的社區(qū)獲得性UT-BSI患者致病菌分布及其耐藥情況，對于早期經(jīng)驗性選擇抗菌藥物進行有效抗感染治療具有重要意義。UT-BSI的致病菌分布與感染發(fā)生地點密切相關(guān)，Chang等［3］報道院內(nèi)獲得性UT-BSI致病菌主要為腸球菌屬和念珠菌屬，Patel等［4］開展的多中心研究顯示葡萄球菌屬是院內(nèi)獲得性UT-BSI的主要致病菌。本研究顯示本院社區(qū)獲得性UT-BSI患者血流感染致病菌以革蘭陰性菌為主，占87.0%，其次是革蘭陽性菌，占13.0%，未分離到真菌，此結(jié)果與國內(nèi)關(guān)于社區(qū)獲得性BSI的研究結(jié)果相似［12］，但是不同于院內(nèi)獲得性UT-BSI。分離菌的前四位致病菌分別為大腸埃希菌（62.3%）、肺炎克雷伯菌（15.6%）、糞腸球菌（6.5%）、奇異變形桿菌（5.2%）。與我國臺灣地區(qū)和成都地區(qū)的研究報道一致［13-14］。

本研究藥敏結(jié)果提示大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物（亞胺培南、厄他培南）、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、頭孢替坦的敏感性較高，在90%以上。大腸埃希菌對三代頭孢菌素中的頭孢曲松和頭孢他啶的耐藥率分別為53.6%和16.0%、對喹諾酮類藥物中的左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率均為33.9%，而肺炎克雷伯菌對上述四種藥物的耐藥率分別為32.3%、39.9%、30.3%、28.5%，與國內(nèi)多中心血流感染細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果存在差異［15-16］，可能與樣本數(shù)量、患者選取不同有關(guān)，提示三代頭孢菌素和喹諾酮類藥物并不適合經(jīng)驗性治療UT-BSI。近年來，隨著三代頭孢菌素、氟喹諾酮類等抗革蘭陰性菌的藥物在臨床上的廣泛使用，使得腸球菌引起的尿路感染逐漸增多，已成為泌尿系感染最常見的革蘭陽性致病菌［17］，因腸球菌對頭孢菌素存在固有耐藥，氨基糖苷類藥物作為治療腸球菌BSI的聯(lián)合用藥，其耐藥性也越來越普遍，萬古霉素作為腸球菌感染治療的一線用藥，耐藥率不斷上升［18］，給臨床上治療腸球菌BSI感染帶來了巨大挑戰(zhàn)。所幸的是本研究中藥敏結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)對利奈唑胺和萬古霉素耐藥腸球菌，但是腸球菌對青霉素、紅霉素、左氧氟沙星等常用抗菌藥物有較高的耐藥率。鑒于本研究中社區(qū)獲得性UT-BSI的致病菌分別特征及藥敏結(jié)果，臨床工作中對于社區(qū)獲得性UT-BSI患者可選擇哌拉西林他唑巴坦、碳青霉烯類抗菌藥物進行經(jīng)驗性治療，如果考慮為腸球菌感染需首選萬古霉素或者利奈唑胺作為經(jīng)驗性治療藥物。

本研究顯示社區(qū)獲得性UTI-BSI患者的死亡率為10.4%。多因素logistic回歸分析顯示年齡、患有糖尿病、降鈣素原高水平是患者住院期間死亡的獨立危險因素。老年BSI患者常合并多種基礎(chǔ)疾病、臟器功能衰退、免疫力低下，一旦發(fā)病死亡風險明顯增高［19］。張曉琳等［20］研究發(fā)現(xiàn)75歲以上的BSI患者較75歲以下患者病死率明顯增高，病死風險約為后者3倍。目前已有多個研究支持年齡是BSI 的獨立危險因素［21-22］。糖尿病患者由于淋巴細胞活化受限，中性粒細胞趨化、吞噬、脫顆粒能力減弱，免疫活性物質(zhì)合成減少等原因，導致免疫力受損［23］，患者抗感染能力下降，使得BSI易于加重，并發(fā)感染性休克、多器官功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等風險增加，進而增加死亡風險。PCT是由甲狀腺C細胞分泌，在細菌感染時會增高，尤其是全身性感染增高更加明顯，其增加水平與感染嚴重程度及不良預后有明顯相關(guān)性，當PCT＞10 μg∕L時高度提示膿毒性休克，并且患者死亡率明顯增加［24］。顧閏夏等［25］的研究顯示當血清PCT升高至2.0～10.0 μg∕ L和≥10.0 μg∕L時，患者BSI相關(guān)死亡的比例可高達25.0%和33.3%。本研究結(jié)果類似國內(nèi)周云等［26］的降鈣素原水平是血流感染死亡的獨立危險因素的研究結(jié)果。

綜上所述，CAUBI的致病菌以革蘭陰性菌為主，大腸埃希菌是主要致病菌，并對碳青霉烯類、哌拉西林他唑巴坦敏感性高，可經(jīng)驗性用于此類患者的臨床抗感染治療。年齡、合并糖尿病、PCT水平增高是此類患者預后不良的獨立危險因素，應給予早期預警、積極綜合治療，以改善其預后。