鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑治療糖尿病大血管病變的臨床療效

周書敏 張 洋

糖尿病大血管病變是臨床常見疾病，組織壞死、脂肪聚集、脂代謝紊亂均是導致疾病發生發展的主要因素[1]。與非糖尿病人群相比，糖尿病大血管病變患者患動脈粥樣硬化的風險較高，而且患此病的人群呈年輕化趨勢，可極大地威脅患者的生命[2-3]。因此，當糖尿病大血管病變患者血管受損時，應及時給予治療。糖尿病大血管病變患者機體親環素A（CypA）水平升高，可導致內皮細胞損傷，影響疾病進展[4]。糖尿病大血管病變患者會發生脂代謝紊亂，導致血管內皮細胞功能不全，釋放大量炎癥因子等，所以通過抑制代謝紊亂，改善炎癥損傷，對減少疾病發生具有重要作用。高血糖增加了晚期糖化終末產物（AGEs）生成和氧化應激，而氧化應激與糖化反應相互作用可顯著增加AGEs 的生成，共同作用導致糖尿病大血管病變的發生。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑作為降糖藥，可抑制機體對葡萄糖的吸收，增加葡萄糖排泄量，進而降低血糖水平，還可通過滲透性利尿降低血壓，對血管有較強的保護作用[5]。SGLT2抑制劑具有一定降壓作用，可通過增加腎臟對葡萄糖的排泄，引起滲透性利尿，減少腎臟對鈉的重吸收，促進Na+流向近端腎小球細胞，導致機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統受抑制[6]。目前，國外已有多個臨床試驗完成了SGLT2抑制劑治療糖尿病大血管病變有效性及安全性的研究，但對SGLT2抑制劑治療糖尿病大血管病變患者CypA影響的研究較少。本研究就SGLT2抑制劑對糖尿病大血管病變患者CypA、氧化應激、糖脂代謝及炎癥指標的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月至2021年3月廣州開發區醫院收治的60 例糖尿病大血管病變患者作為研究對象，隨機分為A 組和B 組，各30 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）符合糖尿病大血管病變診斷標準[2]；2）入院前未服用其他血脂調節藥物；3）患者及家屬均知曉研究內容并簽署了知情同意書。排除標準：1）心臟病；2）肝臟、腎臟功能障礙；3）近期服用過抗生素；4）惡性腫瘤；5）免疫性疾病。

1.3 治療方法

A 組服用鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370）治療，0.5 g/次，3 次/d，并注射門冬胰島素30 注射液（諾和諾德（中國）制藥有限公司，國藥準字J20140140），2 次/d，此外患者還需服用降壓藥。B 組在A 組治療基礎上服用SGLT2抑制劑達格列凈片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20170040），10 mg/次，1 次/d。兩組均治療21 d。

1.4 觀察指標

1）血清CypA 水平：抽取空腹靜脈血3 ml，以3 000 r/min 的速率離心10 min，提取上清液放在-80 ℃冰箱中保存，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清CypA 水平，試劑盒均購自北京奧維亞生物技術有限公司。

2）氧化應激指標：抽取空腹靜脈血3 ml，以3 000 r/min 的速率離心10 min，提取上清液放在-80 ℃冰箱中保存，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平，試劑盒均購自北京奧維亞生物技術有限公司。3）糖脂代謝指標：抽取空腹靜脈血3 ml，以3 000 r/min 的速率離心10 min，保留上清液，采用全自動生化分析儀檢測血清空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPBG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）水平。4）炎癥因子：抽取空腹靜脈血3 ml，以3 500 r/min 的速率離心5 min，提取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）水平，試劑盒均購自北京奧維亞生物技術有限公司。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s 表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清CypA 水平

入院時兩組血清CypA 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清CypA 水平降低，且B 組血清CypA 水平低于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清CypA 水平比較(ng/ml,±s)

表2 兩組患者血清CypA 水平比較(ng/ml,±s)

組別 例數 入院時 治療后A 組 30 9.76±1.34 4.91±0.82 B 組 30 10.03±2.01 3.22±0.48 t 值 0.146 4.470 P 值 0.885 ＜0.001

2.2 氧化應激指標

入院時兩組GSH-Px、SOD、MDA 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，與A 組相比，B 組GSH-Px、SOD 水平升高，MDA 水平降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者氧化應激指標比較(±s)

表3 兩組患者氧化應激指標比較(±s)

GSH-Px(IU/ml)SOD(IU/ml)MDA(μmol/L)組別 例數入院時 治療后入院時 治療后入院時 治療后A 組 30 76.79±5.26 82.31±4.18 74.19±4.43 81.87±5.66 8.32±2.09 6.47±2.16 B 組 30 77.28±5.22 91.05±4.16 73.74±4.51 91.26±4.35 8.44±2.12 5.07±1.43 t 值 0.362 8.117 0.39 7.205 0.221 2.96 P 值 0.719 ＜0.001 0.698 ＜0.001 0.826 0.004

2.3 糖脂代謝指標

入院時兩組2hPBG、FPG、TG、TC 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組2hPBG、FPG、TG、TC 下降，且B 組低于A 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者糖脂代謝指標比較(mmol/L,±s)

表4 兩組患者糖脂代謝指標比較(mmol/L,±s)

組別 例數2hPBG FPG TG TC入院時 治療后入院時 治療后 入院時 治療后入院時 治療后A 組 30 13.89±1.36 9.51±1.27 9.89±1.71 7.29±1.102.88±0.83 1.97±0.74 6.24±1.46 5.99±1.15 B 組 30 13.54±1.33 7.57±1.13 9.55±1.62 5.47±0.992.86±0.80 1.33±0.71 6.16±1.28 4.24±1.03 t 值 1.008 6.251 0.791 6.736 0.095 3.418 0.226 6.209 P 值 0.318 ＜0.001 0.432 ＜0.001 0.925 0.001 0.822 ＜0.001

2.4 炎癥因子

入院時兩組TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，與A 組相比，B 組TNF-α、IL-6 水平降低，IL-4、IL-10 水平升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者炎癥因子比較(±s)

表5 兩組患者炎癥因子比較(±s)

組別 例數TNF-α(mg/L)IL-4(ng/L)IL-6(ng/L)IL-10(ng/L)入院時 治療后入院時 治療后 入院時 治療后入院時 治療后A 組 30 8.67±1.46 7.88±1.29 16.88±3.54 19.38±3.1123.69±5.42 18.47±4.91 97.98±13.33 116.29±12.11 B 組 30 8.63±1.44 6.56±1.06 16.76±3.50 25.02±2.8723.12±5.43 13.16±4.05 96.87±13.28 139.56±10.02 t 值 0.167 4.33 0.132 3.054 0.407 4.57 0.323 5.83 P 值 0.915 ＜0.001 0.895 0.003 0.686 ＜0.001 0.748 ＜0.001

3 討論

糖尿病大血管病變是一種慢性炎癥疾病，而CypA 作為一種前炎癥因子，可促進炎癥細胞聚集，從而激活炎癥反應，最終促進糖尿病大血管病變的發生與發展[7]。本研究結果表明，治療后B 組血清CypA 水平低于A 組。CypA 可促進炎癥因子分泌，從而激活相關信號通路，造成內皮功能損傷，導致動脈粥樣硬化的發生，此外高血糖會激活機體氧化應激，從而促進CypA 的分泌，造成惡性循環。SGLT2抑制劑達格列凈可有效調控機體血糖，改善氧化應激，抑制CypA 分泌，進而減輕炎癥反應，有效改善內皮損傷，緩解疾病癥狀[8]。

本研究結果表明，治療后，與A 組相比，B 組GSH-Px、SOD 水平升高，MDA 水平降低。糖尿病大血管病變的主要病理變化是動脈粥樣硬化，氧化應激不但會導致胰島素抵抗、損傷胰島β 細胞，也會加速動脈粥樣硬化的形成，致使血管功能不全、血管內皮細胞損傷引起血栓形成。高糖狀態下，細胞中的活性氧（ROS）含量增多，會抑制一氧化氮合酶的功能和內皮源性信號分子一氧化氮（NO）的生成，ROS 與抗氧化系統平衡受損，抗氧化能力降低，機體促進氧化的能力比抗氧化能力高，最終引起氧化應激的發生[9]。自噬是指依賴溶酶體途徑降解自身蛋白質和細胞器，從而滿足代謝需要和細胞器更新的過程。當腎臟發生氧化應激時，可通過AMP活化蛋白激酶（AMPK）/促進沉默信息調節因子1（SIRT1）通路激活自噬作用，而SGLT2抑制劑可作用于AMPK/SIRT1 通路，使細胞自噬活動增強，進而降解有毒物質和老化的細胞器，減少氧化應激和炎癥反應的發生[10]。氧化應激可由于ROS 升高而對NO 的生成造成不利影響，致使糖尿病大血管病變患者腎臟出現缺血缺氧情況，SGLT2抑制劑可降低ROS 的表達，提高NO 的利用率，減少氧化應激的發生[11-12]。

本研究結果表明，治療后，與A 組相比，B 組患者2hPBG、FPG、TG、TC 均下降；與A 組相比，B 組患者TNF-α、IL-6 均下降，IL-4、IL-10 均升高。大多數糖尿病大血管病變患者會有脂代謝異常現象，因此調節血脂代謝是治療的關鍵。SGLT2抑制劑達格列凈可減少動脈粥樣硬化生成，改善血糖和血脂，促進脂肪酸生成，改善脂代謝。相關研究表明，炎癥因子水平升高是動脈粥樣硬化的前期誘因，也是導致血管內皮細胞損傷的主要原因。當血糖升高可使血管內皮細胞通透性增加，加重內皮功能損傷，導致機體TNF-α、IL-6、IL-4、IL-10 等炎癥因子水平紊亂，加重血管損傷。SGLT2抑制劑可增加脂肪酸、酮體和支鏈氨基酸的利用，減少單核細胞的糖酵解，改善線粒體功能，從而控制炎癥反應[13-14]。SGLT2抑制劑可通過激活轉錄激活因子3（STAT3）抑制巨噬細胞分泌，達到減輕炎癥反應發生的目的[15-16]。綜上所述，SGLT2抑制劑達格列凈可提高糖尿病大血管病變患者CypA 水平，改善氧化應激和脂代謝水平，且具有抗炎作用。