HE4、VEGF、MMP9在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及其與超聲造影定量參數(shù)的相關(guān)性

龔 江

重慶三峽醫(yī)藥高等專科學(xué)校附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科,重慶 404100

子宮內(nèi)膜癌是我國(guó)第二大婦科惡性腫瘤,占生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20%～30%,發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[1]。盡管子宮內(nèi)膜癌的診斷、治療得到了飛速發(fā)展,但針對(duì)其發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制研究相對(duì)匱乏。因此,尋找新的生物學(xué)標(biāo)志物可能對(duì)子宮內(nèi)膜癌的早期診斷及治療有一定的指導(dǎo)價(jià)值。血清中腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)具有簡(jiǎn)便快捷、可重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì),從而被廣泛應(yīng)用。人附睪蛋白-4(HE4)在生殖系統(tǒng)腫瘤患者中呈高表達(dá),可促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及侵襲[2]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管新生的標(biāo)志物,與惡性腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)[3]。基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)是一類能夠調(diào)節(jié)蛋白酶及細(xì)胞因子的蛋白因子,其活性對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有較好的評(píng)估作用[4]。超聲造影在婦科疾病的早期診斷及病情評(píng)估中扮演著越來(lái)越重要的角色。本研究通過(guò)對(duì)120例子宮內(nèi)膜癌患者研究發(fā)現(xiàn),HE4、VEGF、MMP9水平在子宮內(nèi)膜癌患者中異常升高,且與超聲造影定量參數(shù)相關(guān),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性收集2021年1月至2022年10月本院收治的120例子宮內(nèi)膜癌患者納入癌癥組,年齡30～65歲,平均(47.8±7.4)歲;平均孕次(1.8±0.7)次;平均產(chǎn)次(1.3±0.4)次;平均體質(zhì)量指數(shù)(23.8±2.7)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)初次確診且符合《子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南(2021年版)》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)術(shù)后經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)切片診斷為子宮內(nèi)膜癌;(3)預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上;(4)自愿進(jìn)行超聲造影檢查。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他生殖系統(tǒng)疾病;(2)合并其他惡性腫瘤;(3)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙;(4)合并心、腦血管疾病。收集同期婦科子宮內(nèi)膜良性病變患者100例作為對(duì)照組,年齡35～65歲,平均(47.3±8.0)歲;平均孕次(1.7±0.8)次;平均產(chǎn)次(1.2±0.3)次;平均體質(zhì)量指數(shù)(23.5±2.3)kg/m2。兩組研究對(duì)象一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2血清學(xué)檢測(cè)方法 所有研究對(duì)象在非月經(jīng)期空腹抽取靜脈血5 mL,注入無(wú)添加劑干燥試管中,以1 006.2 g離心10 min后取上清液保存于-80 ℃超低溫冰箱中統(tǒng)一檢測(cè)。HE4、VEGF水平采用羅氏Cobas601電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。MMP9水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè),試劑盒由北京索萊寶科技有限公司提供,酶標(biāo)儀為Bio-Rad 550型全自動(dòng)酶標(biāo)儀。各項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目均由同一檢驗(yàn)師在同一臺(tái)儀器完成,檢測(cè)中嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.3超聲造影檢查方法 儀器為飛利浦公司的iE33超聲診斷儀,探頭頻率為3.5 MHz,造影劑為意大利博萊科公司生產(chǎn)的聲諾維造影劑。患者排空膀胱采取截石位,對(duì)陰道內(nèi)存在血流信號(hào)的層面進(jìn)行超聲造影檢查。記錄患者病灶與周圍肌層比較的情況:增強(qiáng)程度的高低、時(shí)間的早晚、廓清的快慢。儀器自動(dòng)擬合時(shí)間-強(qiáng)度曲線,計(jì)算上升時(shí)間(RT)、達(dá)峰時(shí)間(TTP)、峰值強(qiáng)度(PI)。

2 結(jié) 果

2.1兩組HE4、VEGF、MMP9水平比較 癌癥組HE4、VEGF、MMP9水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組HE4、VEGF、MMP9水平比較

2.2HE4、VEGF、MMP9水平對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值 HE4、VEGF、MMP9診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC分別為0.815、0.768、0.717,3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.905,大于單獨(dú)檢測(cè)的AUC。見表2、圖1。

圖1 HE4、VEGF、MMP9水平對(duì)子宮內(nèi)膜癌的ROC曲線

表2 HE4、VEGF、MMP9水平對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷價(jià)值

2.3兩組超聲造影定量參數(shù)比較 癌癥組RT、TTP明顯低于對(duì)照組,PI明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組超聲造影定量參數(shù)比較

2.4HE4、VEGF、MMP9與超聲造影定量參數(shù)的相關(guān)性 HE4、VEGF、MMP9與RT、TTP呈負(fù)相關(guān),與PI呈正相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 HE4、VEGF、MMP9與超聲造影定量參數(shù)的相關(guān)性

3 討 論

我國(guó)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率約為10.28/100 000,病死率約為1.90/100 000,占婦科惡性腫瘤的20%～30%[6]。隨著人們生活水平的提高和不良生活習(xí)慣的影響,子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率逐年上升,其中早期子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后較好,5年生存率可達(dá)到90%,而晚期患者的生存率則較低。因此,尋求早期的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)疾病進(jìn)行早期診斷、及時(shí)治療對(duì)改善患者預(yù)后極其重要。組織病理學(xué)檢查是診斷子宮內(nèi)膜癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但其操作具有侵入性、創(chuàng)傷性,導(dǎo)致其在臨床篩查工作中受到限制[7]。血清腫瘤標(biāo)志物水平在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中常常發(fā)生異常改變,通過(guò)檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平可以提高子宮內(nèi)膜癌的診斷準(zhǔn)確率。

HE4是一種分泌于附睪末端的新型腫瘤標(biāo)志物,主要表達(dá)于女性生殖道,在其他部位組織中不表達(dá)或低表達(dá)[8]。子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平升高與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),可用于早期診斷及預(yù)測(cè)預(yù)后[9]。VEGF是一種能夠促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子,在不同腫瘤組織中有著不同程度的表達(dá),主要通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分裂,最終促進(jìn)腫瘤部位血管的生成,在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[10]。MMP9是MMP家族中重要的成員,能夠降解Ⅳ型膠原-基底膜的主要成分,在正常組織中水平較低,當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變后其水平將會(huì)上升,與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜癌患者HE4、VEGF、MMP9水平明顯升高,這與上述研究結(jié)論一致。采用ROC曲線分析HE4、VEGF、MMP9對(duì)子宮內(nèi)膜癌的診斷效能不難發(fā)現(xiàn),這3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)子宮內(nèi)膜癌均具有一定的診斷效能,且3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高診斷價(jià)值,AUC可達(dá)到0.905,靈敏度、特異度分別達(dá)到90.5%、75.1%,其AUC大于其中任意一項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)的AUC。

子宮內(nèi)膜癌患者的病灶與正常組織內(nèi)的血管存在一定程度的差異,因此血流灌注情況也不同,臨床上多采用超聲造影來(lái)區(qū)分病灶組織與正常組織的差異[12]。超聲造影技術(shù)可以顯示病變組織的血流灌注模式,為臨床提供直觀豐富的影像學(xué)信息[13]。RT、TTP、PI是超聲造影的主要灌注指標(biāo),RT和TTP灌注時(shí)間參數(shù)可反映血流速度,PI反映病灶血流灌注量[14]。在本研究中,子宮內(nèi)膜癌患者RT、TTP明顯降低,PI明顯升高。葉玲紅等[15]的報(bào)道也指出,子宮內(nèi)膜癌患者超聲造影定量參數(shù)中PI明顯高于對(duì)照組,RT、TTP明顯低于對(duì)照組,這與王會(huì)忠等[16]的報(bào)道結(jié)果基本一致。另外,本研究還探討了HE4、VEGF、MMP9與RT、TTP、PI的相關(guān)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn),HE4、VEGF、MMP9與RT、TTP呈負(fù)相關(guān),與PI呈正相關(guān)(P<0.05),說(shuō)明血清學(xué)指標(biāo)、超聲造影定量參數(shù)均與子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展密切相關(guān),且二者之間存在關(guān)聯(lián)。

綜上所述,血清HE4、VEGF、MMP9水平在子宮內(nèi)膜癌患者中明顯升高,且與超聲造影定量參數(shù)相關(guān),3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)輔助診斷子宮內(nèi)膜癌具有較高的價(jià)值。