膽囊切除術后腹瀉的研究進展

李 瑞 綜述,游海波 校審

1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院肝膽外科,重慶 400042;2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院長壽醫(yī)院肝膽外科,重慶401220

膽囊切除術是治療膽囊疾病的主要手術方法之一,在膽囊結石患者中被廣泛應用,且效果顯著。然而,腹瀉是膽囊切除術后的其常見并發(fā)癥,導致患者術后生活質(zhì)量下降,影響術后胃腸功能恢復。目前,關于膽囊切除術后腹瀉的診斷、發(fā)病機制、危險因素及治療方案缺乏統(tǒng)一認識,分析膽囊切除術后腹瀉的臨床診治進展對于降低其發(fā)生風險,優(yōu)化治療方案有重要意義,本文就膽囊切除術后腹瀉的流行病學特征、診斷、發(fā)病機制、影響因素及治療綜述如下。

1 膽囊切除術后腹瀉的流行病學特征

膽囊切除術是治療膽囊結石患者的標準手術方案,在美國,90%以上的膽囊結石患者接受該手術治療[1-2]。近年來,我國膽囊結石的發(fā)病率不斷上升,增加了膽囊切除術的使用頻率。然而,膽囊切除術后患者會出現(xiàn)一些術后并發(fā)癥,稱之為“膽囊切除后綜合征”,主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、黃疸、腹瀉、腹痛等癥狀,10%～40%的患者于術后幾周或幾個月出現(xiàn)上述并發(fā)癥[3]。其中,膽囊切除術后腹瀉是膽囊切除術的最常見并發(fā)癥,其發(fā)病率存在很大差異,為2.1%～57.2%[4]。膽囊切除術后腹瀉無規(guī)律性,且病程漫長,主要臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉、排便緊迫及排便頻率增加等,可誘發(fā)焦慮、煩躁等不良情緒,繼而加重腹瀉,嚴重影響患者生活質(zhì)量[5]。

2 膽囊切除術后腹瀉診斷

目前,臨床對膽囊切除術后腹瀉的診斷標準尚未形成統(tǒng)一意見,一般認為,患者膽囊切除術后出現(xiàn)排便緊迫,排便次數(shù)增加,大便呈水樣、黏液樣等癥狀,腹瀉時間持續(xù)3個月以上,且術前無腹瀉癥狀,同時排除其他明顯誘因時診斷為膽囊切除術后腹瀉[6]。由于腹瀉病因復雜,日常生活中容易受飲食、受涼、疲勞、情緒、藥物等多種因素影響,且腹瀉與胃腸功能密切相關,腸道內(nèi)環(huán)境變化對腹瀉的發(fā)生有重要影響,導致膽囊切除術后腹瀉一直缺乏公認的臨床診斷標準。由于膽囊切除術后腹瀉與炎癥性腸病、回腸克羅恩病臨床癥狀相似,僅通過臨床特征描述難以鑒別,盡管實驗室大便常規(guī)檢查和結腸鏡檢查普遍可用,但上述患者糞便標本均無特異性指標,且結腸鏡檢查亦無典型表現(xiàn)。

3 膽囊切除術后腹瀉發(fā)病機制

3.1腸道分泌和運動失調(diào) 膽囊切除術后患者膽囊系統(tǒng)解剖結構發(fā)生改變,膽囊切除后膽汁失去儲存場所,無論是否進食,膽汁直接低流量排入腸道,且進食后Oddi括約肌松弛,濃縮后的膽汁集中釋放,與腋液一起進入十二指腸并參與消化過程,導致消化期缺乏足夠的膽汁量。臨床研究發(fā)現(xiàn),膽囊切除術后患者回腸末端膽汁酸吸收不良,膽汁酸大量進入結腸并通過cAMP依賴機制和結腸上皮細胞內(nèi)鈣通道使Cl-分泌增加,進而導致腹瀉[7]。膽囊切除術后患者膽囊儲存和濃縮功能減弱,膽管擴張代謝作用不足,膽汁持續(xù)進入腸道后超過回腸膽汁酸重吸收能力,進而導致進食后腹瀉,且糞便膽汁酸水平明顯增加[8]。國外研究顯示,膽囊切除后腸道蠕動明顯加快,導致脂肪乳化作用減弱,引起脂肪消化吸收障礙,進而導致滲透性腹瀉的發(fā)生[9]。

3.2腸黏膜屏障受損 有研究指出,膽囊切除術后患者膽汁酸分泌可影響腸黏膜生理功能,膽汁酸水平增加后誘導緊密連接蛋白AClaudin-3和Claudin-4 表達量下降,激活細胞內(nèi)第二信使核轉錄因子-κB(NF-κB),使腸黏膜下皮細胞功能下調(diào)[10]。此外,膽汁酸能夠誘導活性氧生成,損傷腸黏膜上皮細胞DNA,使細胞內(nèi)凋亡通路激活,破壞腸道黏膜屏障,從而導致術后腹瀉的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),膽囊切除術后患者腸黏膜自我修復能力減弱,回腸黏膜分泌成纖維細胞因子減少,導致對肝分泌膽汁酸的負反饋作用減弱,從而引起大量膽汁酸分泌,并誘發(fā)膽汁酸性腹瀉[11]。

3.3腸道菌群失調(diào) 人類胃腸道擁有龐大的腸道微生物群,其數(shù)量約為宿主細胞的10倍,越來越多的證據(jù)闡明了腸道微生物群及其代謝衍生物在維持正常生理學中的關鍵作用,腸道微生物群復雜多樣,正常情況下,腸道菌群維持動態(tài)平衡,在調(diào)節(jié)腸道功能方面具有重要作用。此外,腸道微生物群的變化已被證實是許多胃腸道疾病的促成因素,例如腹瀉型腸易激綜合征和炎癥性腸病。糞便稠度和微生物豐富度之間呈負相關意味著腸道微生物群在腹瀉發(fā)病機制中起重要作用[12]。此外,膽囊切除術后腸道微生物群發(fā)生了明顯變化,通過比較術前和術后腸道微生物群變化,也證明了這一點[13]。膽囊切除術后患者膽汁酸水平和成分均發(fā)生明顯變化,通過與腸道菌群交互作用導致腸道菌群失調(diào),而腸道微菌群可通過促進遠端小腸和結腸中膽汁酸的去偶聯(lián)、脫氫和二羥基化來影響膽汁酸分泌及成分變化。此外,腸道微生物菌群參與脂質(zhì)代謝和吸收,而微生態(tài)失調(diào)可能會影響脂質(zhì)和膽汁酸合成之間的相互作用。臨床研究中,變形桿菌在體表和體內(nèi)繁殖,可導致慢性腹痛、腹瀉等疾病,而膽囊切除術后腹瀉患者可能是由腸道微生物的變化引起的,尤其是變形菌[14]。研究發(fā)現(xiàn),健康人、膽囊切除術后無癥狀患者與膽囊切除術后腹瀉患者糞便標本中細菌種類的相對豐度存在明顯差異(包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣狀菌門、放線菌門、藍細菌門等),根據(jù)相對豐度數(shù)據(jù),膽囊切除術后腹瀉患者糞便中的腸道微生物菌群以變形桿菌為主,而健康人則以厚壁菌門為主[15]。膽囊切除術會引起膽囊功能障礙,導致少量膽汁持續(xù)排泄,從而破壞腸道微生態(tài)環(huán)境,降低腸道中有益的擬桿菌門和厚壁菌門的豐度,而腸道中病理性變形桿菌的豐度明顯增加,進而損傷正常的腸道消化功能。此外,有研究報道,膽囊結石、膽總管結石中細菌的生長可能直接參與膽結石的形成,結石成分分析和微生物多樣性分析發(fā)現(xiàn),結石中主要有腸桿菌科、沙門菌和副傷寒沙門菌[16]。最近的一項研究報告顯示,膽囊切除術后腹瀉患者的腸道微生物群受到干擾,膽汁酸通過破壞細菌細胞壁結構或合成抗微生物肽組織蛋白酶直接影響細菌生長[17]。因此,筆者推測腸道微生物菌群變化及其異常代謝功能可能與膽囊切除術后腹瀉發(fā)病機制有關,但這一觀點此前尚未得到證實。

4 膽囊切除術后腹瀉影響因素

4.1膽汁酸吸收不良 膽囊在儲存和濃縮膽汁酸方面發(fā)揮著至關重要的作用,膽汁酸吸收不良被認為是膽囊切除術后腹瀉最重要因素。腹瀉是由身體無法抑制水分和鹽分進入腸道引起的,與腹瀉型腸易激綜合征患者相比,膽汁酸腹瀉患者的膽汁酸代謝具有特征性,例如,膽汁酸和鵝去氧膽酸升高。膽囊切除術后患者膽汁酸代謝紊亂可加速膽汁酸的腸肝循環(huán),增加膽汁酸從末端回腸溢出到結腸,并最終增加結腸中糞便膽汁酸水平,且直接從膽管流出的膽汁酸可加速患者的結腸運輸并增加糞便重量[18]。膽汁酸分泌平衡的作用機制是一個負反饋回路,回腸中的膽汁酸重吸收導致回腸法尼醇X受體激活,從而誘導成纖維細胞生長因子19轉錄,然后激活肝臟法尼醇X受體,進而抑制膽汁酸合成中的限速酶(膽固醇7-α羥化酶),從而減少膽汁酸的形成[19]。然而,當這種情況被破壞后,成纖維細胞生長因子19的過度產(chǎn)生會導致膽汁酸水平升高,進而導致腹瀉。

4.2手術和藥物 有研究報道,膽囊收縮率是影響膽囊切除術后腹瀉的危險因素,隨著術前膽囊收縮率的提高,術后腹瀉發(fā)生率隨之升高,且腹瀉嚴重程度加重[20]。研究表明,腹瀉可能是由藥物引起的,已經(jīng)證明700多種藥物與腹瀉有關,如用于治療高血壓、感染、痛風、消化性潰瘍、糖尿病、失眠的藥物和抗菌藥物[21]。

4.3飲食 有研究報道,膽囊切除術后腹瀉發(fā)生率與高膽固醇飲食有關,患者手術后可能會降低對高脂肪食物的耐受性,因為膽固醇能夠加速膽汁酸分泌,進而導致膽汁酸吸收和排泄障礙,最終導致腹瀉。SHIN等[22]研究發(fā)現(xiàn),膽囊切除術后腹瀉與進食高脂、高膽固醇飲食有關,部分患者可能會出現(xiàn)高膽固醇食物、高動物蛋白不耐受現(xiàn)象,而含有膳食纖維較多的蔬菜可減少膽囊切除術后腹瀉的發(fā)生。此外,攝入被細菌污染的食物,尤其是大腸桿菌,也是導致膽囊切除術后腹瀉的重要原因。

5 膽囊切除術后腹瀉的治療

5.1藥物 膽汁酸螯合劑是治療膽汁酸腹瀉的一線藥物,化學成分為堿性陰離子交換樹脂,能夠促進膽汁酸排泄,阻滯膽汁酸重吸收,進而降低膽汁酸水平。考來烯胺、考來維侖均是常見的膽汁酸螯合劑,加拿大胃腸病學臨床實踐指南推薦考來烯胺作為膽囊切除術后腹瀉的早期首選藥物[23]。然而,膽汁酸螯合劑均有樹脂粉末味道和刺激性,患者對其耐受性較差,且容易出現(xiàn)便秘、腹脹、惡心和腹部痙攣等不良反應[24]。此外,羥丙基纖維素也可用于膽囊切除術后腹瀉治療,與考來烯胺相比,服用羥丙基纖維素的患者在8周內(nèi)均可獲得臨床癥狀緩解,治療效果沒有明顯差異,但考來烯胺在減少水樣糞便數(shù)量方面更為有效[25]。奧貝膽酸已被證明能刺激成纖維細胞生長因子19,從而減少膽汁酸合成,并且可以改善排便頻率和糞便形態(tài),對回腸切除的患者也有效,可以改善腹痛,但對回腸切除長度較長的患者效果一般[26]。

5.2益生菌 腸道微生物群被認為是維持宿主健康,特別是維持正常胃腸道功能的重要宿主,糞便微生物菌群改變被認為是許多胃腸道疾病的主要病因。慢性腹痛和腹瀉患者可以使用腸道益生菌和腸道微生態(tài)制劑進行治療,這兩種制劑都可以提高擬桿菌門和厚壁菌門水平,調(diào)節(jié)腸道微生物的平衡,抑制機會性病原體的生長,促進腸道微生態(tài)平衡[27]。目前,已經(jīng)有大量研究揭示了腸道微生物群變化與膽囊切除術后腹瀉之間的相關性,臨床通過糞便微生物群移植,重建膽囊切除術后腹瀉患者腸道菌群,能夠增加有益菌,抑制有害菌[28-29]。擬桿菌是腸道中的優(yōu)勢菌屬,是一種眾所周知的益生菌,有助于維持胃腸道健康,可用于膽囊切除術后腹瀉患者治療,提高其相對豐度以改善腸道菌群結構。

5.3飲食 飲食干預可以用來改善腹瀉患者臨床癥狀,低脂肪飲食已被證明可以改善患者的胃腸道癥狀,在緊急情況、腹脹、腹瀉、腹痛和夜間排便等方面均有改善。從營養(yǎng)學角度來看,膽囊切除術患者術前長時間禁食、禁水導致人體鹽分和水分減少,血液濃縮,術后早期腸內(nèi)營養(yǎng)可以糾正水電解質(zhì)平衡,改善機體負氮平衡,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[30]。膽囊切除術后腹瀉患者應以低脂肪、低糖半流食為主,堅持少食多餐原則,通過適度刺激胃腸道收縮,促進胃腸功能恢復。

6 小 結

膽囊切除術后腹瀉的發(fā)生率較高,其病理機制尚未明確,臨床缺乏準確的診斷方法,應結合其危險因素,優(yōu)化手術方案,盡可能降低膽囊切除術患者術后腹瀉發(fā)生風險。在膽囊切除術后腹瀉治療方面,根據(jù)患者臨床癥狀和病情變化,通過藥物、益生菌及飲食干預等進行對癥治療。未來研究應從膽囊切除術后腹瀉發(fā)病機制出發(fā),根據(jù)患者的病理、生理變化,尋求更好的治療方案。