卡他莫拉菌研究進展*

史 簡,項玉涵,王麗麗,楊霞霞,李 雪,李文靜 綜述,陸書華△ 審校

1.濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東濟寧 272013;2.濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗科,山東濟寧 272000;3.棲霞市疾病預(yù)防控制中心,山東煙臺 265300

卡他莫拉菌(MC)于1896年被首次發(fā)現(xiàn),曾用名為卡他微球菌、卡他奈瑟菌和卡他布蘭漢菌。現(xiàn)已劃分到莫拉菌屬,并定名為卡他莫拉菌[1]。MC在20世紀70年代之前一直被認為是非病原菌,但直至1972年,VERGER和RIOR在經(jīng)過對痰液細菌定量研究后首次確認其為一種可致呼吸道感染的病原菌。近年來的研究已經(jīng)證實,MC可引起以中耳炎(OM)、鼻竇炎及呼吸道、肺部鄰近器官感染為主的多種急慢性感染性疾病[2],除此之外該菌還可引起感染性心內(nèi)膜炎(IE)、敗血癥、腦膜炎、骨髓脊柱炎等,并成為僅次于肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌的第3位院外感染的條件致病菌[3-5]。本研究就MC近年來臨床感染情況、致病機制、耐藥性和治療等方面最新研究進展綜述如下。

1 MC與臨床感染

1.1OM OM是累及中耳(包括咽鼓管、鼓室、鼓竇及乳突氣房)局部或全部組織結(jié)構(gòu)的炎癥性病變。OM病原體的重要來源部位是上呼吸道[6]。常見的引起的OM病原菌,MC僅次于肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌[7]。MC導(dǎo)致OM發(fā)病的一個重要機制是在中耳形成細菌生物膜,細菌生物膜尤其是在復(fù)發(fā)性O(shè)M和積液性O(shè)M中更為常見。細菌生物膜本質(zhì)上是三維細菌菌落,而且這種菌落群體構(gòu)造也非常獨特,菌體周圍被多糖多聚物覆蓋、包裹,菌體自身所產(chǎn)生的物質(zhì)能夠保護其免遭外部環(huán)境及其宿主生物體的攻擊,故細菌生物膜的形成增加了細菌定植概率和感染風(fēng)險。

1.2MC與上呼吸道感染(URTI) URTI是發(fā)生于鼻腔、咽喉部的急性感染的總稱。MC是引起URTI的常見致病菌之一。

1.3MC與下呼吸道感染(LRTI) LRTI泛指發(fā)生于咽喉部以下氣道的炎癥性疾病,包括急慢性氣管炎、支氣管炎、肺炎、支氣管擴張等,主要由細菌感染引起。

1.3.1兒童LRTI MC引起的兒童LRTI在臨床中多見于嬰幼兒,通常不引起嚴重的社區(qū)獲得性肺炎,且易受季節(jié)影響,以秋末、冬季及初春較為多見。MC是兒童呼吸道感染主要病原菌之一[8],這可能與嬰幼兒黏膜發(fā)育尚不完全,天氣寒冷季節(jié)兒童易發(fā)生呼吸道病毒感染,抵抗力較低,使MC易于定植、黏附等有關(guān),為MC提供了致病機會。

1.3.2成人LRTI MC是人體呼吸道的正常定植菌群,近年來不斷在LRTI患者的痰液標本中分離出該菌,故逐漸引起臨床重視[9]。在適當?shù)臈l件下MC可以引起呼吸道感染,因為引起肺部感染的病原體與患者口咽部的正常定植菌群密切相關(guān)。近年來,MC感染的發(fā)生率呈逐年升高趨勢,尤其多見于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。在COPD急性加重過程中,MC被證實發(fā)揮了重要作用[10]。MC感染能夠促進COPD發(fā)展進程:MC為COPD患者在病情加速進展時痰培養(yǎng)中的革蘭染色優(yōu)勢菌,有時甚至出現(xiàn)MC純培養(yǎng);MC可在某些病情加劇的COPD患者中出現(xiàn)痰液(經(jīng)氣管穿刺吸出)純培養(yǎng);COPD病情惡化的患者疑為MC感染導(dǎo)致時,應(yīng)用針對性的抗菌藥物后病情得到明顯改善;痰液標本中存在MC的COPD病情惡化患者可檢測出對MC的特異性免疫反應(yīng)。

1.4MC與IE IE的發(fā)生、發(fā)展是一個復(fù)雜的過程,包括在受損的心瓣膜內(nèi)膜上形成非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎;血小板聚集在瓣膜的內(nèi)皮損傷處并形成贅生物;菌血癥時細菌黏附于贅生物并在其中繁殖;致病菌與血小板及瓣膜基質(zhì)分子蛋白相互作用等。目前,盡管對IE有一定的管理和預(yù)防措施,但其仍能引起嚴重并發(fā)癥和高病死率。二尖瓣是MC引起IE最常見的感染部位,其次是主動脈瓣。然而也有研究表明,主動脈瓣是感染率最高的瓣膜,其次是二尖瓣[11]。有研究發(fā)現(xiàn),MC引起的敗血癥是繼而引發(fā)IE的主要病因,且癥狀持續(xù)時間存在明顯差異[12]。MC引起的IE大多為院內(nèi)感染所致,雖然不常見,但仍可能出現(xiàn)諸多問題,由于病例少見,臨床對MC導(dǎo)致的IE識別、診斷、治療缺乏經(jīng)驗,易導(dǎo)致漏診、誤診及治療不當?shù)葐栴}。

1.5MC與其他感染 由MC引起的敗血癥在臨床中較罕見,但可發(fā)生在從新生兒至老年人的所有年齡段人群中,從輕微癥狀到危及生命都可能出現(xiàn),病情差異較大。近年來文獻報道,與肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌引起的敗血癥患者相比,MC引起的敗血癥患者更有可能患有基礎(chǔ)疾病,或者有更高頻率使用經(jīng)鼻醫(yī)療器械史[13]。MC引起的腦膜炎、骨髓脊柱炎等也有案例報道[4,14]。

2 MC的致病機制

MC曾一度被認為是非致病菌,但隨著研究深入,發(fā)現(xiàn)MC可以刺激呼吸道上皮細胞和單核細胞分泌炎癥因子,導(dǎo)致呼吸道炎癥的發(fā)生,進而引發(fā)一系列呼吸道疾病。

2.1MC外膜 MC是一種革蘭陰性菌,其外膜由磷脂、甘氨酸、整體外膜蛋白(OMP)和脂蛋白等組成,最主要的是OMP,如黏附蛋白、絲狀蛋白、免疫球蛋白D、血凝素/結(jié)合蛋白和普遍存在的表面蛋白。這些大分子在細菌發(fā)病過程中充當關(guān)鍵毒力因子,介導(dǎo)MC與呼吸道上皮細胞表達的宿主表面受體相結(jié)合;MC細胞包膜還會產(chǎn)生由表達在細菌外膜上的分子組成的外膜囊泡,充當“誘餌”,誤導(dǎo)先天免疫細胞和其他宿主免疫成分。MC外膜還包含類脂-低聚糖(LOS),由一個類脂A核與低聚糖偶合而成。3種主要抗原LOS在95%的分離菌中均存在,根據(jù)LOS分子末端連接糖的種類可將MC分為不同的血清型,MC致病的毒力成分也可能來自LOS。

2.2黏蛋白 黏蛋白5AC(MUC5AC)是一種高糖基化的分泌型黏蛋白,由于其富含的半胱氨酸可形成復(fù)雜聚合物,使其能夠黏附于上皮細胞表面,MUC5AC具有多種生物學(xué)功能,如對上皮細胞起屏障作用、參與宿主與病原體的相互作用、募集免疫細胞及促進腫瘤發(fā)展等。在不同呼吸道感染疾病中,MUC5AC過表達均可通過破壞支氣管與肺部組織結(jié)構(gòu)引發(fā)炎癥反應(yīng)[15]。研究表明,MUC5AC常被作為呼吸道感染炎癥損傷的重要標記物,MC感染支氣管上皮細胞后能夠通過激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶/活性氧/轉(zhuǎn)化生長因子信號通路促進MUC5AC過表達,誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和組織損傷[16]。

2.3受體蛋白 MC的表面受體包括運鐵蛋白結(jié)合蛋白(Tbp)A、TbpB、乳鐵蛋白結(jié)合蛋白(Lbp)A、LbpB。這些蛋白可以結(jié)合宿主鐵結(jié)合蛋白并提取其中的鐵,使MC能夠直接獲取生長所需的鐵,并獨立于上呼吸道的其他菌群增殖。這幾種蛋白作為細菌的致病因子也存在于某些其他革蘭陰性菌表面,如奈瑟菌和嗜血桿菌等。編碼這些蛋白的基因具有部分同源性,其致病性及免疫原性也受編碼基因變異或缺失的影響。

2.4補體耐受 補體是先天免疫的重要組成部分,可參與檢測、標記和消除潛在的微生物威脅。包括MC在內(nèi)的許多病原體已經(jīng)進化出補體逃逸機制,如與人補體抑制劑的結(jié)合等。當補體被抑制時,MC在血液中的存活率明顯增加,補體耐受菌株可與人玻璃體結(jié)合蛋白結(jié)合形成抑制補體最終通路的膜復(fù)合物,從而實現(xiàn)補體耐受[17]。補體耐受菌株常可在老年患者痰標本中被分離出。補體耐受可認為是MC的一種致病因素,89%的兒童下呼吸道分離的MC菌株對補體介導(dǎo)的殺滅作用具備耐受性。

2.5生物膜 MC會在宿主體內(nèi)形成生物膜,一旦附著在宿主黏膜表面,MC就具有與共生菌群相互作用和(或)競爭的能力,并具有在挑戰(zhàn)性的營養(yǎng)限制條件下生存和繁殖的能力。生物膜的形成是細菌生存的重要毒力因素,能夠影響疾病的嚴重程度和病程。在生物膜內(nèi),保護性的基質(zhì)把細菌包裹其中,使其對宿主的免疫防御產(chǎn)生抵抗。

3 MC的耐藥性及感染治療

既往β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氟喹諾酮類抗菌藥物對MC都表現(xiàn)出較高的敏感性,但隨著MC檢出率的不斷提高及抗菌藥物的廣泛使用,其耐藥率也在逐年上升。導(dǎo)致MC耐藥性增加的最主要因素是產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,β-內(nèi)酰胺酶能夠使MC對β-內(nèi)酰胺類藥物和氨芐青霉素的耐藥率逐漸上升。MC產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶可以保護細菌產(chǎn)生其他致病性的酶,而且能使其他嚴重呼吸道感染對青霉素治療無效,尤其是合并肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌的感染。有研究表明MC具有間接致病性,MC與革蘭陽性菌存在偶有交叉耐藥基因的現(xiàn)象,與耐藥相關(guān)的基因傳導(dǎo)可在細菌之間發(fā)生[18]。

MC產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶稱為BRO內(nèi)酰胺酶,可分為3類,不同類型的BRO內(nèi)酰胺酶對不同抗菌藥物的耐藥性存在差異。分子流行病學(xué)的發(fā)展使得人們可以建立全國乃至全球性的MC檢測系統(tǒng),對院內(nèi)感染者和攜帶者進行動態(tài)監(jiān)測。血清學(xué)指標檢測MC感染的方法已經(jīng)在國外建立,并已經(jīng)發(fā)現(xiàn)分離的90%以上菌株能夠產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。據(jù)報道,全球MC對青霉素的耐藥率高達95%,英國和愛爾蘭檢測MC對頭孢克洛的耐藥率已達80%,對頭孢呋辛也有5%的耐藥率[19],SAITO等[20]報道日本2014年產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC檢出率為95.0%,YAMADA等[21]報道2017年日本MC檢出率為99.6%。中國近期報道產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC的檢出率為96.5%～100.0%,如SHI等[22]的研究中,產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC的檢出率為99.4%;福建福州地區(qū)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC的檢出率為91.09%,對氨芐西林的耐藥率達94.06%[9];成都地區(qū)下呼吸道感染兒童產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC檢出率達98.47%[23];聊城地區(qū)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC檢出率為96.36%[24]。

MC菌株能夠產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細菌耐藥性出現(xiàn)的主要原因之一,1970年以來β-內(nèi)酰胺酶MC菌株檢出率在美國和歐洲迅速升高。氨芐西林可誘導(dǎo)MC產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶,增加細菌耐藥性和后續(xù)治療難度,所以在治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶MC感染時,即使藥敏試驗結(jié)果顯示對氨芐西林敏感也應(yīng)盡可能避免使用氨芐西林。對MC敏感性高的藥物通常有阿莫西林-克拉維酸、第3代口服頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物、四環(huán)素、磺胺甲噁唑/復(fù)方磺胺甲噁唑、氟喹諾酮類抗菌藥物、替卡西林、哌拉西林、注射用頭孢菌素、氨基糖苷類抗菌藥物等。MC具有耐藥性的藥物通常有氨芐西林、青霉素、萬古霉素、克林霉素和林可霉素等。因此,在MC感染者的抗菌藥物治療中,建議首選氨基糖苷類抗菌藥物或第3代頭孢類抗菌藥物,同時應(yīng)根據(jù)患者病情及藥敏試驗合理選用抗菌藥物。此外,對于患者的營養(yǎng)支持、原發(fā)病治療、增強抵抗力等治療措施也非常重要。

4 小 結(jié)

隨著MC已成為臨床感染中的常見細菌,給臨床診療帶來了嚴峻的挑戰(zhàn),對其致病性、耐藥性及感染治療等方面的研究也逐漸深入。在臨床診療中,應(yīng)注意MC感染致病的可能性和風(fēng)險,并長期密切監(jiān)測MC的感染及耐藥情況,為醫(yī)院防控策略和臨床醫(yī)生的抗感染治療提供精準可行的參考依據(jù)。未來需要進一步研究MC的毒力、耐藥的決定因素、傳播機制、有效的診斷方法、潛在的抗菌治療靶點、預(yù)防措施,從而降低MC感染的發(fā)病率和病死率,節(jié)約醫(yī)療資源,減少醫(yī)療財政壓力。