補腎健脾方輔助治療阿爾茨海默病的效果及對患者腸道菌群微生態、腦干誘發電位的影響

張 茜,郭王斌

陜西省西安市中醫醫院老年病科,陜西西安 710021

阿爾茨海默病(AD)為臨床常見神經系統退行性疾病,主要表現為行為改變、記憶力障礙、視空間能力障礙等,嚴重影響患者正常生活[1]。相關調查數據顯示,預計2030年全球AD患者約為6 600萬,如何防治AD為亟待解決的世界性難題[2]。中醫理論中AD屬于“呆證”“善忘”等范疇,為本虛標實之癥,脾胃為氣血生化之源,虛弱則氣血生化乏源,腎生髓藏精,充于腦,血、氣、精虧虛,腦髓充養不足,致癡呆[3]。故中醫治療癡呆辨證采用補腎健脾方[4]。本研究分析了補腎健脾方輔助治療AD對患者腸道菌群微生態、腦干誘發電位的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年8月至2021年8月本院收治的92例AD患者為研究對象,納入標準:(1)符合《中醫內科常見病診療指南》[5]中AD相關中醫辨證標準;主癥為沉默寡言,失算失認,詞不達意,記憶減退,表情呆滯,口齒不清;次癥為食少納呆,雞鳴泄瀉,四肢不溫,肌肉萎縮,腰膝酸軟,流涎,少氣懶言,舌淡體胖,脈沉弱,苔白滑等。(2)符合《2018中國癡呆與認知障礙診治指南(二):阿爾茨海默病診治指南》[6]中AD相關西醫診斷標準;存在時間>6個月的持續進展性記憶損傷;磁共振成像(MRI)檢查分析顯示存在杏仁核、海馬、內嗅區結構萎縮;(3)簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)評分為3～24分。排除標準:(1)近期曾接受過促智類相關藥物治療;(2)對本研究所用藥物存在禁忌證;(3)其他原因(腦卒中、血管性病變、腦炎等)所致癡呆;(4)存在肝、心、腎等嚴重功能障礙;(5)存在嚴重心血管疾病。92例AD患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組46例。對照組中男23例,女23例;年齡48～85歲,平均(66.43±8.97)歲;病程1～8年,平均(4.64±1.56)年;受教育年限4～18年,平均(10.89±3.43)年;腦力勞動職業者28例,體力勞動職業者18例。觀察組中男25例,女21例;年齡48～87歲,平均(67.61±9.32)歲;病程1～9年,平均(4.82±1.69)年;受教育年限5～16年,平均(10.40±2.55)年;腦力勞動職業者26例,體力勞動職業者20例。兩組基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),有可比性。患者及家屬均知情了解本研究并當面簽訂同意書,本研究經本院醫學倫理委員會審批通過。

1.2治療方法 兩組均給予基礎降壓、改善腦代謝、抗凝等對癥治療。對照組接受口服鹽酸多奈哌齊片(浙江華海藥業股份有限公司,國藥準字H20183417,規格:每片5 mL),起始劑量每次2.5 mg,每天1次,連續服用1周后,劑量增至每次5.0 mg,每天1次,連續治療6個月。觀察組口服鹽酸多奈哌齊片同時接受補腎健脾方治療,藥方組成:黃精15 g,杜仲10 g,白術10 g,黨參10 g,茯苓10 g,淮山藥10 g,遠志10 g,枸杞子10 g,熟地10 g,巴戟天10 g,山萸肉10 g,牛膝10 g,石菖蒲8 g,小茴香8 g,甘草6 g。每天1劑,水煎取汁400 mL,分早晚兩次溫熱口服,鹽酸多奈哌齊片劑量用法同對照組,連續治療6個月。

1.3療效判斷標準 臨床癥狀消失,生活可自理,腦干誘發電位明顯縮短為基本控制;臨床癥狀基本消失,生活基本自理,腦干誘發電位明顯縮短為顯效;臨床癥狀改善,需他人協助生活,腦干誘發電位輕微縮短為有效;臨床癥狀無明顯改善,生活無法自理,腦干誘發電位未見縮短為無效。總有效率=(基本控制例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.4觀察指標 (1)比較兩組治療6個月后療效。(2)分別于治療前、治療3個月后、治療6個月后采用誘發電位記錄儀(廠家:日本光電公司,型號:MEB-2306c)檢測兩組腦干誘發電位,包括波Ⅴ、波Ⅲ的波幅及潛伏期,強度:80 dB,頻率:5～20 Hz,短聲刺激,對導聯Cz-Aj進行記錄。(3)分別于治療前、治療3個月后、6個月后采用阿爾茨海默病評定量表-認知部分(ADAS-cog)評估兩組認知功能,包括語言、定向、觀念運用、結構、閱讀、回憶、再認等方面,共11題,計分0～70分,分值越高表示認知功能越差;采用MMSE評估兩組精神狀態,總分0～30分,<27分表示存在精神障礙;采用日常生活能力量表(ADL)評估兩組生活能力,共包括14個項目,總分0～64分,>16分表示存在生活障礙。(4)分別于治療前、治療3個月后、治療6個月后收集兩組患者約3 g清晨第1次中段糞便標本,取100 mg標本放入離心管洗滌,采用DNA提取試劑盒提取細菌總DNA,根據乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、消化球菌、大腸桿菌、腸球菌等各菌群基因序列進行聚合酶鏈反應(PCR)擴增,計算各菌菌群數量,比較兩組腸道菌群微生態。(5)分別于治療前、治療3個月后、治療6個月后采集兩組5 mL空腹靜脈血,以酶聯免疫雙抗夾心法檢測血清炎癥因子水平,包括白細胞介素-6(IL-6)、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α),試劑盒購自羅氏公司。

2 結 果

2.1兩組療效比較 治療6個月后觀察組總有效率為93.48%,明顯高于對照組的73.91%,差異有統計學意義(χ2=6.452,P=0.011)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2兩組腦干誘發電位比較 兩組波V波幅及波V潛伏期存在時間與組間的交互作用(P交互<0.05)。治療前、治療3個月后、治療6個月后波V波幅呈逐漸降低趨勢,波V潛伏期呈逐漸縮短趨勢(P時間<0.05),且治療3個月后、治療6個月后觀察組波V波幅高于對照組,波V潛伏期短于對照組,差異有統計學意義(P組間<0.05)。兩組波Ⅲ波幅不存在時間與組間效應(P時間>0.05,P組間>0.05),且不存在時間與組間的交互作用(P交互>0.05)。兩組波Ⅲ潛伏期存在時間與組間的交互作用(P交互<0.05),但不存在時間與組間效應(P時間>0.05,P組間>0.05)。見表2。

表2 兩組腦干誘發電位比較

2.3兩組ADAS-Cog、MMSE、ADL評分比較 兩組ADAS-Cog、MMSE、ADL評分存在時間與組間的交互作用(P交互<0.05)。治療前、治療3個月后、治療6個月后ADAS-Cog、ADL評分呈逐漸降低趨勢,MMSE評分呈逐漸升高趨勢(P時間<0.05),且治療3個月后、治療6個月后觀察組ADAS-Cog、ADL評分低于對照組,MMSE評分高于對照組,差異有統計學意義(P組間<0.05)。見表3。

表3 兩組ADAS-Cog、MMSE、ADL評分比較分)

2.4兩組腸道菌群微生態比較 兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、消化球菌、大腸桿菌、腸球菌菌群數量存在時間與組間的交互作用(P交互<0.05)。治療前、治療3個月后、治療6個月后乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、消化球菌菌群數量呈逐漸增多趨勢,大腸桿菌、腸球菌菌群數量呈逐漸減少趨勢(P時間<0.05),且治療3個月后、治療6個月后觀察組乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、消化球菌菌群數量大于對照組,大腸桿菌、腸球菌菌群數量少于對照組,差異有統計學意義(P組間<0.05)。見表4。

表4 兩組腸道菌群微生態比較

2.5兩組血清炎癥因子水平比較 兩組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平存在時間與組間的交互作用(P交互<0.05)。治療前、治療3個月后、治療6個月后血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平呈逐漸降低趨勢(P時間<0.05),且治療3個月后、治療6個月后觀察組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平低于對照組,差異有統計學意義(P組間<0.05)。見表5。

表5 兩組血清炎癥因子水平比較

3 討 論

AD起病潛隱、病情具有進展性,好發于老年群體,其發病機制復雜,可累及泌尿、運動等系統;病理改變主要為β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積造成tau蛋白過度磷酸化,引發神經元纖維纏結,導致神經功能損傷[7]。現階段,治療AD主要采用鹽酸多奈哌齊片等促智類藥物,但單一使用西藥對部分患者無法達到預期效果;為提高治療效果,進一步延緩病情進展,中西醫結合治療成為臨床研究重點。

中醫理論認為AD病位在腦,為本虛標實之癥,基本病機在于心、肝、脾、腎功能失調,脾、腎兩虛,髓空,痰濁、瘀血阻竅,精、血、氣虧虛,腦失所養[8]。《脾胃論·脾胃虛實傳變論》有載:“元氣之充足,皆由脾胃之氣……脾胃之氣既傷,……諸病之所生也”,故中醫辨證治療AD需遵循健脾補腎、益氣生精的基本原則。補腎健脾方由黃精、杜仲、白術、黨參、茯苓、淮山藥、遠志、枸杞子、熟地、巴戟天、山萸肉、牛膝、石菖蒲、小茴香、甘草等多種藥物組成,其中黃精有補氣益腎、健脾、養陰之效;杜仲有補肝益腎之功;白術有補氣健脾之用;黨參有補中、健脾、益氣之功;茯苓有寧心健脾、利水滲濕之效;淮山藥有健胃益脾、潤腸通便之功;遠志有催眠鎮靜之用;枸杞子有益精、滋肝、補腎之功;熟地有補腎補虛、滋陰養血之用;巴戟天有補益腎精之功;山萸肉有補腎益肝、澀精固脫之效;牛膝有滋肝補腎之功;石菖蒲有活血、理氣、開竅之用;小茴香有理氣和胃、暖肝溫腎之功;甘草有益氣補脾、調和藥性之效;諸藥合用共奏健脾補腎、益氣生精之功效[9]。現代藥理學證實,石菖蒲可改善記憶再現缺失[10];黨參具有保護大腦記憶功能、增強免疫力、改善脾胃功能等作用[11];小茴香具有促胃腸蠕動、抑制中樞神經等作用[12];枸杞子具有擬膽堿作用,可興奮腸道,還可改善腦細胞脂質氧化[13];遠志提取物具有抗感染、抗氧化、抗衰老、增強認知功能等作用,有利于控制AD患者病情[14]。薛延華等[15]研究結果顯示,補腎健脾方聯合西藥治療AD患者MMSE評分均高于單純西藥治療。本研究結果顯示治療3個月后、治療6個月后觀察組MMSE評分高于對照組,差異有統計學意義(P組間<0.05),與其研究結果一致;同時觀察組總有效率高于對照組,治療3個月后、6個月后ADAS-Cog、ADL評分低于對照組,差異有統計學意義(P組間<0.05)。可見補腎健脾方輔助治療AD有利于提高治療效果。

有研究表明,因AD患者認知功能降低,對環境刺激傳導的敏感性減弱,因此多存在腦干誘發電位波幅下降、潛伏期延長等狀況[16];腦干誘發電位檢測可通過一定強度的短聲刺激反映患者耳蝸至聽覺中樞傳導路徑的功能。相關研究表明,腸道菌群微生態異常可降低腦源性神經營養因子表達,進一步造成中樞神經系統功能紊亂,導致認知功能障礙,誘發AD[17]。乳酸桿菌等腸道菌群代謝物有利于抑制氧化應激反應及tau蛋白聚集,提高抗氧化作用;雙歧桿菌可抗衰老、防治認知障礙[18]。本研究結果顯示,治療3個月后、治療6個月后觀察組腦干誘發電位及腸道菌群微生態改善優于對照組,差異有統計學意義(P組間<0.05),可見補腎健脾方輔助治療可促進AD患者腸道菌群微生態、腦干誘發電位改善,對病情改善具有積極意義。分析其原因可能為補腎健脾方輔助治療可改善腸道菌群微生態,可增強機體免疫功能,保護神經細胞及中樞神經系統,進而控制AD病情進展。

相關研究顯示,AD病情進展過程中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子可誘發慢性炎癥,造成Aβ沉積,進而導致中樞神經系統慢性損傷[4]。IL-6可激活B淋巴細胞、T淋巴細胞,促使tau蛋白磷酸化,進而導致神經細胞受損;IL-1β可通過介導星形膠質細胞,促使Aβ水平上升,加劇斑塊內Aβ沉積;TNF-α可抑制少突膠質細胞生長,多途徑損傷AD患者腦部神經組織。本研究發現治療3個月后、治療6個月后觀察組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),提示補腎健脾方輔助治療AD患者有利于減輕機體炎癥反應,抑制神經受損。分析其原因可能在于補腎健脾方輔助治療可抑制炎癥因子表達,進而減少神經細胞炎癥損傷,保護中樞神經系統。

綜上所述,補腎健脾方輔助治療AD患者效果明顯,可有效改善腸道菌群微生態、腦干誘發電位,減輕炎癥反應,提高日常生活能力。