恩替卡韋聯合乙轉靈治療乙型肝炎肝纖維化患者LSM 值與中醫證候積分的相關性研究*

葉苗青，唐穎慧，楊躍青，何瑾瑜，薛敬東，李粉萍

陜西省中醫醫院，陜西 西安 710003

肝纖維化是各種慢性肝病發展過程中常見的一個發展階段。在我國，病毒性肝病，尤其是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是導致肝纖維化最重要的原因［1-2］。據統計，目前在我國慢性HBV 感染者有7000 多萬人，其中慢性乙型肝炎患者約有2000 萬～3000 萬例［3-4］。肝纖維化是各種以細胞外基質（extracellular matrix，ECM）重塑為特征的病理過程［5］。肝纖維化的形成比較復雜，目前治療慢性肝炎的方法，主要包括去除致病因素、阻止肝臟細胞炎癥、調節機體免疫機能、阻止ECM 肝內過多堆積、改善肝臟微循環障礙、改善肝臟代謝、阻止其他病變的產生等［6-8］。瞬時彈性掃描（Fibroscan）是目前全球最先進、新型的評估及診斷肝纖維化的技術，無創性的通過測定肝臟硬度值來評估慢性肝臟疾病患者肝纖硬化程度，對肝臟硬化的程度進行量化，與肝活檢相比具有安全無創、操作簡便、重復性好及價格低廉等優勢。肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）越 高，肝 臟 纖 維 化 程 度 就 越 重［9-10］。用Fibroscan 對中醫證候進行佐證，有助于闡明中醫證候的實質，目前的評價指標是LSM 值，Fibroscan 檢測結果主要應用肝臟瞬時彈性硬度的結果，在一定程度上反映肝臟纖維化的情況［11-12］。因此制定精確的標準，將Fibroscan與中醫證候結合，量化肝臟纖維化程度的相關指標，仍需進一步深入研究。筆者將從衡量肝臟纖維化程度的LSM 值切入，探討乙型肝炎肝纖維化患者LSM值與中醫證候的相關性。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2016年12月至2018年1月在陜西省中醫醫院肝病科門診就診的患者，按就診順序，將符合乙型肝炎肝纖維化西醫診斷標準及肝郁脾虛、肝腎陰虛證中醫辨證標準的80 例患者，按單盲隨機方法分為對照組和觀察組，各40例。觀察組中男26 例，女14 例；平均年齡（44.30±12.84）歲；平均病程（14.03±8.93）年；平均LSM 值（10.12±5.66）db/m。對照組中男29例，女11例；平均年齡（41.85±13.19）歲；平均病程（13.98±9.61）年；平均LSM值（9.88±6.42）db/m。兩組患者性別、年齡、病程等基線水平比較，差異無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準1）肝腎虧損、脾虛挾瘀證診斷標準參照《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識（2012年1 月）》［13］《肝纖維化中西醫結合診療指南》［14］及《中藥新藥臨床研究指導原則》［15］，并結合臨床；2）慢性乙型肝炎診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［16］；3）肝纖維化診斷標準參照《肝纖維化中西醫結合診療指南》［14］。

1.3 納入標準納入：1）符合慢性乙型肝炎肝纖維化診斷標準且屬肝腎虧損、脾虛挾瘀證者；2）有抗病毒治療指征者；3）年齡18～65 歲，性別不限；4）近期未進行過抗病毒治療或已口服恩替卡韋分散片抗病毒治療者；5）患者知情同意并簽署知情同意書者，本研究經過醫院倫理委員會審核（批準號：GBK2017.YYQ1.1）。

1.4 排除標準排除：1）合并感染其他病毒性肝病者；2）合并其他慢性重型肝炎、肝硬化、肝癌等嚴重或終末期肝病者；3）伴有心、腎、肺、內分泌、血液、代謝、免疫及胃腸道原發病且藥物控制不穩定者或精神病者；4）妊娠或哺乳期婦女；5）過敏體質或對所用中藥過敏者；6）正在使用其他核苷類藥物抗病毒治療且有效者。

1.5 治療方法對照組給予恩替卡韋分散片（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20100019，規格：0.5 mg/片）口服，每次0.5 mg，每日1 次。觀察組在對照組治療基礎上給予乙轉靈片（陜西省中醫醫院，陜藥制字Z20130061，規格：100片/瓶）口服，每次5 片，每日3 次。兩組均以連續用藥24 周為1 個療程。在服藥期間禁飲酒，注意休息，治療結束后。

1.6 觀察指標

1.6.1 影像學指標 于治療前及治療12、24周后采用瞬時彈性成像技術（transient elastography，TE）檢測兩組患者LSM 值。檢查儀器為法國Super Sonic Imagine公司生產的Aixplorer，M 型探頭。檢測時患者取仰臥位，右手置于顱后，暴露肝右葉區的肋間隙。取劍突水平線、右腋中線及肋骨下緣所包圍的區域為檢測區域。探頭垂直緊貼于皮膚，于肋間隙選定測量位置，檢查者按探頭按鈕開始采集圖像并獲得測量值。10 次成功測量值的中位數即為最終測量值（單位：kPa），有效TE 檢測的評價指標為：對于有效的Fibroscan 檢測，要求操作成功率≥60%且四分位數間距/中位數（IQR/M）≤0.3。但LSM＜7.1 kPa 時，即使IQR/M＞0.3，其結果也被認為是可靠的［17-18］。

1.6.2 中醫證候積分 參考《中藥新藥研究臨床指導原則》［15］擬定中醫證候積分標準。癥狀包括：脅肋隱痛，腰膝酸軟，口干咽燥，手足心熱，食后腹脹或腹脹午后加重，倦怠乏力，食欲不振，大便稀溏或時溏時干，舌紅，苔少或無或舌質淡暗，有瘀斑。將上述癥狀分為重度、中度、輕度，分別計為6、4、2分。于治療前及治療后12、24周各記錄1次。

1.6.3 臨床療效［15］臨床痊愈：臨床癥狀及體征均消失，中醫療效指數≥95%。顯效：臨床癥狀及體征基本消失，中醫療效指數≥70%，且＜95%。有效：臨床癥狀及體征均明顯減輕，中醫療效指數≥30%，且＜75%。無效：臨床癥狀及體征均無明顯改善，甚至加重，中醫療效指數＜30%。

療效指數=［（治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分）/治療前中醫證候積分］×100%。

總有效率（%）=［（臨床痊愈+顯效+有效）例數/總例數］×100%［19］

1.7 統計學方法本研究數據均采用Epidata 3.0進行數據錄入管理，采用SPSS 19.0軟件統計分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；其中計數資料應用χ2檢驗，等級資料應用非參數檢驗中的秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 LSM 值觀察組治療12、24 周時LSM 值顯著下降，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組治療12周時LSM值下降，與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療24 周時與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組治療12、24周時LSM值較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組不同時間點LSM數值較（±s） kPa

表1 兩組不同時間點LSM數值較（±s） kPa

注：*表示與同組治療前比較，P＜0.05，△表示與對照組同期比較，P＜0.05

24周6.78±3.93*△8.42±4.07*組別觀察組對照組例數40 40治療前10.12±5.66 9.88±6.42 12周7.91±4.18*△8.72±4.75

2.2 中醫證候總積分與LSM的關系治療24周，觀察組LSM 值較對照組降低幅度大，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后中醫證候總積分、臨床療效與LSM關系比較

2.3 總有效率與LSM 的關系治療后觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。經治療后，總體有效率越高，LSM值越低。見表2。

3 討論

肝纖維化的形成機制十分復雜，目前并沒有完全明確，故臨床治療肝纖維化方面兩組數據相差不大，差異是否有統計學意義［19］療效并不理想。

恩替卡韋（entecavir，ETV）可以有效抑制病毒HBV在機體內的復制［20-23］，是目前最快的抑制病毒復制的核苷類藥物之一，也是指南推薦的一線抗乙肝病毒用藥之一，具有良好的安全性和低的耐藥性。快速抑制體內病毒復制可以促進肝細胞表面靶抗原的減少，減少肝細胞的自身免疫反應和肝細胞損傷，并降低肝壞死的程度和肝臟炎癥。

乙轉靈片由柴胡、山萸肉、制何首烏、蒺藜、黃芪、太子參、忍冬藤、酸棗仁等中藥經現代制藥工藝研制而成，具有滋補肝腎、健脾活血的功效。該藥基于祖國醫學“精氣奪則虛”的理論，在治療中加強扶正固本，突出養肝益腎，疏肝養肝，健脾益氣、化瘀解毒的功效，起到調整體內陰陽不平衡，提高人體免疫力的作用。該方清補結合，因此具有驅散清熱、利濕解毒的功能，使邪毒得解，正氣得復，對肝腎的陰陽均衡進行調節。研究發現，乙轉靈可改善乙型肝炎肝纖維化患者的臨床癥狀、體征、血清轉氨酶和蛋白電泳等指標。乙轉靈還具有調節機體免疫功能的作用［24］。

Fibroscan 是由法國的Echosens 公司研究開發的瞬時彈性成像系統，是一種新型的無創肝纖維化檢測方法，具有快速便捷、非侵襲性、客觀、又可重復的優勢，并且可通過超聲測定肝臟瞬時彈性圖譜來反映肝臟實質硬度的方法［25-27］，在臨床診斷、操作、成本及實用效果方面均比傳統肝穿刺檢查更有優勢，在臨床數據研究中更具有敏感性和特異性［28-30］。

防治乙型肝炎肝纖維化是世界性的難題，近年來，中醫藥治療乙型肝炎肝纖維化的臨床研究與實驗研究都證明了其療效，中醫藥治療可以改善患者的生活質量，減輕臨床癥狀。日后應繼續加強中、西醫之間的相互協作，尋求更為有效、毒副作用少的方法。

綜上所述，在采用恩替卡韋治療的基礎使用乙轉靈治療肝郁脾虛、肝腎陰虛型乙型肝炎肝纖維化患者，較單純采用恩替卡韋治療的患者相比，Fibroscan 檢測的LSM 值、中醫證候積分下降明顯，總有效率提高，并推測Fibroscan 檢測LSM 值與中醫證候總積分、總有效率均具有相關性，因此，推測fibroscan檢測LSM值可用于量化肝纖維化病情，聯合臨床中醫證候積分全面評估治療效果，對肝纖維化診治具有重要的臨床意義。