探索慢性阻塞性肺疾病臨床異質性、肺氣腫亞型與肺癌的關系

楊晨，楊中衛，李威

（1.錦州醫科大學國藥東風總醫院研究生培養基地，湖北 十堰 442000；2.湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院呼吸與危重癥醫學科，湖北 十堰 442000 ）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見的慢性氣道疾病，其特征不僅是肺損害，而且還有各種肺外表現和伴隨的慢性疾病［1］。慢阻肺在一定程度上影響著肺癌的發生、發展和預后［2］。隨著人口老齡化加快，慢阻肺和肺癌的患病率也隨之增加，必將引發廣泛的醫療保健需求和帶來巨大的經濟負擔［3］。目前較多研究［4］主要涉及慢阻肺、肺氣腫嚴重程度與肺癌三者之間的相互聯系，而有關肺氣腫分布、亞型與肺癌的關系缺乏系統認識，并且有證據［5］表明，女性比男性更容易患上慢阻肺或疾病進展更快，女性慢阻肺發病率被嚴重低估及該群體在肺癌篩查中易被忽視。本研究旨在分析慢阻肺合并肺癌患者的臨床特征和風險因素，探索慢阻肺臨床異質性、肺氣腫亞型與肺癌之間的關系，可顯著提高慢阻肺患者肺癌篩查計劃的有效性，并降低與這些致命疾病相關的發病率和死亡率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年1 月至2021 年12 月在湖北醫藥學院附屬國藥東風總醫院呼吸與危重癥醫學科與胸外科收治的慢阻肺合并肺癌住院患者136 例，設定為慢阻肺合并肺癌組，其中男112 例，女24例；年齡47～90 歲，平均（70.05±8.54）歲；另選取同期住院的病程、年限相匹配的單純慢阻肺患者142 例，設定為對照組，其中男100 例，女42 例，年齡49～90 歲，平均（72.10±7.96）歲。本研究通過國藥東風總醫院倫理委員會批準（編號：LW-2022-040），所有患者均知情同意。

入選標準：①所有肺癌患者均經痰脫落細胞學、胸腔積液細胞學、呼吸內鏡活檢、經皮肺活檢、開胸手術等方式取得明確組織病理學證據，肺癌診斷、TNM 分期采用《中國原發性肺癌診療規范（2018 年版）》標準［6］。②所有慢阻肺患者均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013 年修訂版）》［7］中相關診斷標準，即肺功能檢查：吸入支氣管擴張劑后，第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率（FEV1/FVC）＜70% 為慢阻肺。排除標準：①合并其他呼吸系統良性疾病比如活動性肺結核、支氣管哮喘、間質性肺病、塵肺等的患者；②合并其他器官和系統惡性腫瘤或重大慢性消耗性疾病的患者。

1.2 研究指標

在醫院信息管理系統（HIS）中檢索收集所有患者與研究相關的性別、年齡、吸煙史、體重指數（BMI）、肺功能檢查結果（FEV1/FVC、FEV1%pred、DLCO%pred）、肺癌組織病理報告等資料；肺氣腫CT 掃描影像數據信息來源于患者住院采用荷蘭Philips 64 排螺旋CT 掃描儀檢查。

1.3 研究標準

肺功能分級按照2013 年GOLD 慢性阻塞性肺疾病指南中相關分級標準。CT 掃描的肺氣腫嚴重程度由兩名影像科醫師運用視覺模擬評估法［8］對CT 掃描的肺氣腫程度進行獨立評價，計算雙側上、中、下肺野六個肺斷面的視覺評分總和（評分范圍：0～24 分）。肺氣腫的嚴重程度分級判斷標準：①輕度＜8 分；②中度≥8 分且＜16 分；③重度≥16 分。肺癌影像學分型的判斷標準：中央型肺癌是指發生于肺段及肺段以上支氣管的肺癌，周圍型肺癌指發生于肺段以下支氣管到細小支氣管的肺癌。腫瘤大小取值為最大截面長徑與短徑的均值。

1.4 研究方法

對慢阻肺合并肺癌組和對照組的性別、年齡、吸煙指數、BMI、FEV1/FVC、FEV1%pred、DLCO、CT 肺氣腫分布、類型、嚴重程度比較進行統計學分析；對慢阻肺合并肺癌組肺氣腫嚴重程度與肺癌病變位置、病理類型、TNM 分期及腫瘤大小的比較進行統計學分析；對慢阻肺合并肺癌組患者性別亞組一般情況、肺功能指標、肺癌病變位置的比較進行統計學分析。

1.5 統計學方法

采用IBM SPSS 26.0 軟件對結果進行統計學分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料用百分率（%）來表示，采用χ2檢驗；使用Logistic 單因素和多因素回歸分析對慢阻肺合并肺癌的危險因素進行分析；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 慢阻肺合并肺癌組與對照組患者一般情況、肺功能指標比較

慢阻肺合并肺癌組患者在男性、BMI 指數＜25 kg/m2、有吸煙史、吸煙指數≥400 支/年占比均高于對照組，而平均年齡要低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；慢阻肺合并肺癌組患者肺功能指標FEV1%pred 值及GOLD 分級（Ⅰ～Ⅱ級）患者比例高于對照組，而DLCO%pred 低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 慢阻肺合并肺癌組與對照組臨床資料、肺功能指標比較

2.2 慢阻肺合并肺癌組與對照組患者CT 掃描肺氣腫分布、分型及嚴重程度比較

慢阻肺合并肺癌組小葉中央為主型肺氣腫患者比例、上葉存在肺氣腫患者比例高于對照組，肺氣腫評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組至少一個肺葉存在肺氣腫患者比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 慢阻肺合并肺癌組與對照組影像學肺氣腫類型比較

2.3 慢阻肺合并肺癌危險因素 Logistic 回歸分析

以慢阻肺合并肺癌的發生作為因變量，將年齡、性別、BMI 指數、吸煙指數、GOLD 分級、FEV1/FVC、FEV1%pred、DLCO%pred、肺氣腫嚴重程度評分作為自變量，進行Logistic 單因素和多因素回歸分析。發現年齡、吸煙指數、FEV1%pred、DLCO%pred、肺氣腫是慢阻肺患者發生肺癌的危險因素，見表3。

表3 慢阻肺合并肺癌危險因素Logistic 多因素回歸分析

2.4 慢阻肺合并肺癌組肺氣腫亞型與肺癌病變位置、病理類型、TNM 分期及腫瘤大小比較

根據視覺模擬評估法對肺氣腫嚴重程度評分結果分為輕度肺氣腫組（＜8 分）和中重度肺氣腫（≥8 分）兩個亞組，比較兩亞組間肺癌特征的差異。結果顯示輕度肺氣腫亞組肺癌在周圍型、腺癌、TNMⅠ～Ⅱ期的比例高于中重度肺氣腫亞組，而腫瘤大小小于中重度肺氣腫亞組，對比兩組之間的差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 輕度肺氣腫亞組與中重度肺氣腫亞組的肺癌臨床特征比較

2.5 慢阻肺合并肺癌組患者性別亞組一般情況、肺功能指標、肺癌病變位置比較

慢阻肺合并肺癌組患者中男性與女性比較顯示男性發病平均年齡更大［（71.29±7.83）vs.（64.25±9.48）,t=-3.85,P＜0.01）］，吸煙指數更高［（970.71±490.94）vs.（313.75±322.03）,t=8.166,P＜0.01）］，GOLD Ⅰ～Ⅱ級比例更低（66.1%vs.87.5%,χ2=5.147,P＜0.05），肺功能指標FEV1%pred［（60.23±16.33）vs.（71.80±16.24）,t=4.310,P＜0.05）］與DLCO%pred［（57.80±17.79）vs.（72.73±21.38）,t=-3.191,P＜0.01）］ 更差，輕度肺氣腫亞組比例（43.8%vs.66.7%,χ2=4.160,P＜0.05）與周圍型肺癌比例（42.0%vs.66.7%,χ2=4.850,P＜0.05）更低，提示肺癌存在性別差異。

3 討論

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肺癌是兩種高度關聯和高度流行的肺部疾病。流行病學研究表明，慢阻肺在我國≥20 歲成人患病率為8.6%，≥40歲則高達13.7%，是全球第三大死亡病因，而肺癌是全球癌癥死亡的首要病因，慢阻肺和肺癌均具有高患病率、高致殘、致死率和缺乏有效的治療方法來逆轉疾病進展的特點［9-10］。兩者癥狀的重疊性和部分相似性導致臨床表現不典型，同時目前國內慢阻肺在人口水平上被嚴重低估，肺功能檢查初篩率低，慢阻肺的診斷不足和延遲診斷，肺癌缺乏規范化早期篩查和管理，均使慢阻肺篩查、肺癌防治及管理面臨巨大壓力。

有越來越多的證據表明慢阻肺是肺癌發生的重要危險因素，而且氣流受限和肺氣腫的存在也是肺癌高發病率和高死亡率的重要危險因素，慢阻肺患者肺功能越差，進展為肺癌的風險更高［11］。本研究中慢阻肺合并肺癌組與對照組比較FEV1%pred 和GOLDⅠ～Ⅱ分級患者比例均顯著增高，DLCO%pred 更差。此類亞型患者肺癌發生率較高的機制可能是存在較強的慢性炎癥，不僅會激活炎癥介質促進炎癥細胞因子釋放，還能抑制機體免疫保護機制、促進細胞增殖、血管增生和基因組不穩定、肺修復機制異常，這些均促進腫瘤發生，也有學者認為幸存者效應所致。GOLDⅠ～Ⅱ級慢阻肺患者因為身體機能狀況尚可，是今后重點篩查干預的目標群體，因為此類患者可以從積極的治療策略中受益最多。

最新研究證據表明，吸煙患者如果出現肺功能下降和（或）肺形態結構改變（肺氣腫）罹患肺癌風險明顯增加［12］。本研究采用的肺氣腫視覺評估法不僅適合基層醫院開展，而且還可以準確判斷肺氣腫的嚴重程度、分布區域、亞型等信息，在后兩方面較CT 定量肺氣腫評估法具有優勢。本研究結果顯示慢阻肺合并肺癌組肺上葉存在肺氣腫患者比例（84.6%）、形態學上以小葉中央型肺氣腫為主的患者比例（69.1%）均高于對照組（χ2=4.19,χ2=8.424；P＜0.05）。此結果提示肺癌更容易發生于雙肺上葉、并且以小葉中央型肺氣腫為主的慢阻肺患者中。與既往研究結果類似：BAE 等［13］研究發現肺癌更易發生在有更多肺氣腫的局部區域，尤其是右上肺，與位于下葉的肺結節相比，上葉的肺結節更容易患癌。另外肺氣腫的類型（如小葉中心、全小葉、間隔旁）對肺癌風險和慢阻肺發病率同樣具有重要的臨床意義，有多項研究［14-15］證實小葉中心型肺氣腫與肺癌有關（O^R=2.2；95%CI：1.5～3.2；P＜0.001）。綜上所述，這些研究支持了與肺氣腫相關的形態學改變可能是任何特定個體患肺癌風險最有力的預測指標。測量LDCT 成像上的肺氣腫可用于改善肺癌風險預測，還可識別出當前隱匿未被確診的早期慢阻肺，從而指導醫師及時給予診斷和干預［4］。

肺癌是一種由致癌基因突變引起的，導致正常組織細胞在遺傳和表觀遺傳學改變的影響下逐漸轉化為惡性腫瘤的異質性疾病。本研究發現慢阻肺合并肺癌中輕度肺氣腫亞組患者以周圍型腺癌、TNMⅠ～Ⅱ分期更多見，而中重度肺氣腫亞組患者CT 多表現為中央型肺癌并且鱗癌最多見。最近研究［16］顯示肺癌在新近診斷的慢阻肺患者中似乎比病程長的阻塞性氣道疾病患者更常見的趨勢，在輕度至中度阻塞的情況下，肺癌的常見程度可能是重度阻塞患者的2 至3 倍，這支持肺癌病理類型在慢阻肺不同嚴重程度中的分布存在異質性的特點。

肺癌在不同性別中其發病年齡、吸煙程度、肺功能指標、影像學分布亦有所不同。本研究中兩組男性與女性比較均顯示發病年齡更大，吸煙指數更高，GOLDⅠ～Ⅱ級比例更低，肺功能指標FEV1%pred 與DLCO%pred 更差，輕度肺氣腫亞組比例與周圍型肺癌比例更低，提示肺癌和慢阻肺均存在性別差異。流行病學研究顯示，過去的50年中，肺癌和慢阻肺在女性的發病率均顯著增加，與男性相比，煙草暴露的次數更少且不吸煙患者比例高，女性的診斷平均年齡更早，女性＜50 歲時發病率較高，女性絕經前發病率增加；并且腺癌在女性中更常見，女性更有可能受益于針對從不吸煙者中發現的突變的治療［17-18］。隨著國內電子煙的流行濫用，女性吸煙比例的增加，假設使用肺癌篩查項目慢阻肺-肺癌篩查評分（COPDLUCSS）會出現女性因年齡和接觸煙草的劣勢造成高危女性篩查不足，有可能低估了女性患肺癌的真實風險，導致慢阻肺和肺癌經常被漏診，這就迫切需要加強對女性吸煙流行病學開展調查研究，更加深入了解女性罹患這些疾病的風險，從而促進女性群體的慢阻肺和肺癌聯合早期診斷和治療。

總之，LDCT 掃描的肺氣腫可作為慢阻肺患者肺癌篩查中的重要參考指標。本研究屬于回顧性病例系列研究，僅對部分區域內住院患者納入統計樣本可能存在選擇性偏倚和回憶偏倚，CT 肺氣腫視覺模擬評分為主觀測量方法可能導致測量偏倚，今后會有更多更客觀的肺氣腫評價方法進一步探索肺氣腫與肺癌的關系。另外慢阻肺群體中不同特殊亞型的肺癌臨床特征存在異質性，迫切需要進一步探索亞型之間的內在聯系，制定人群特異性的肺癌篩查策略使其受益最大化，從而為慢阻肺患者中早期肺癌發現及預防提供依據。