群體藥代動力學軟件對腎功能亢進與非亢進骨科術后患者萬古霉素谷濃度、AUC0～24h的預測分析*

楊 浩，杜申道，熊 雄，劉長江**

1新疆醫科大學第六附屬醫院 藥學部，烏魯木齊 830000；2新疆醫科大學第六臨床醫學院 藥學教研室，烏魯木齊 830000；3新疆烏魯木齊市米東區人民醫院 藥劑科，烏魯木齊 831400；4新疆醫科大學 藥學院，烏魯木齊 830017

手術部位感染是外科手術并發癥和死亡的主要原因[1]。據估計手術部位感染在外科患者中發生率在2%～5%之間[2]，約占醫療相關感染的18%[3]。萬古霉素成為臨床治療骨科術后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選抗菌藥物之一，但其治療窗較窄，且易發生腎功能損傷?！吨袊f古霉素治療藥物監測指南（2020 更新版）》[4]以及何娜等[5]對該指南的解讀提示：推薦監測萬古霉素血藥谷濃度或24 h 藥時曲線下面積（24 h area under the concentrationtime curve，AUC0～24h）以提高療效和降低腎毒性（強推薦，可使用Bayesian 估計法或一級藥代動力學公式計算AUC0～24h），此外還推薦萬古霉素AUC0～24h的目標范圍在400～650 mg·h·L-1（強推薦，中等質量證據）。美國衛生系統藥劑師協會等于2020 年發布的修訂共識指南中推薦AUC/最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）為400～600 mg·h·L-1，在該范圍內萬古霉素相關腎毒性降低，同時可以達到較好的抗感染療效[6]。

目前，國內外對骨科術后患者使用萬古霉素血藥濃度的預測分析報道較少。萬古霉素接近90%以原型通過腎臟清除，因此肌酐清除率對其血藥濃度及AUC0～24h影響較大。唐蓮等[7]研究發現，腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）患者在使用萬古霉素的初始劑量較低時，其谷濃度達標率比腎功能正常患者更低。臨床對骨科術后患者使用萬古霉素的方案多采用經驗性用藥或群體藥代動力學預測軟件。劉雪姣等[8]發現pharmVAN 和SmartDose 軟件對ARC 患者萬古霉素初始給藥方案穩態谷濃度的預測能力不佳。本研究將采用萬古霉素劑量推薦和血藥濃度預測系統（以下簡稱VBS 軟件）和SmartDose 軟件預測ARC 和非亢進（non-ARC）骨科術后患者萬古霉素的谷濃度，采用SmartDose 和JPKD 軟件預測AUC0～24h，并分析預測效果，為骨科術后患者合理使用萬古霉素提供參考。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

收集2018 年1 月～2022 年12 月在我院骨科進行手術的患者。①納入標準：在我院骨科進行手術救治的患者；接受萬古霉素靜脈輸注治療，并達到萬古霉素血藥穩態峰谷濃度；肌酐清除率≥60 mL·min-1；年齡≥18 歲。②排除標準：非靜脈給藥者；患有嚴重心臟、肺部疾病者；存在嚴重肝功能不全者；萬古霉素血藥濃度監測的采集時間不準確者。本研究獲得新疆醫科大學第六附屬醫院倫理委員會批準（審批號：LFYLLSC20230518-01）。

1.2 萬古霉素血藥標本收集及濃度測定

1.2.1 萬古霉素血藥標本及患者基本信息收集我院血藥濃度監測藥師核查萬古霉素抽血時間。萬古霉素滴注時間均為1 h，且均未采用負荷劑量方案。通過醫院信息系統收集性別、年齡、體重、身高和身體質量指數（body mass index，BMI）等基本信息，并錄入總蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶、谷氨酸氨基轉移酶、血肌酐、血尿素、胱抑素C、視黃醇結合蛋白、萬古霉素的單次給藥劑量和給藥間隔。肌酐清除率采用Cockcroft-Gault 法計算，BMI≥25 kg·m-2時采用校正體重[9]。將肌酐清除率≥130 mL·min-1者納入ARC 組，將60 ≤肌酐清除率＜130 mL·min-1者納入non-ARC 組。

1.2.2 萬古霉素血藥穩態峰、谷濃度測定 ①儀器：ADVIA Centaur CP 型全自動化學發光免疫分析儀（西門子股份公司）、80-2 型臺式電動離心機（金壇市科析儀器有限公司）。②萬古霉素：注射用鹽酸萬古霉素（商品名：穩可信，禮來日本制藥有限公司，規格：0.5 g/支）；注射用鹽酸萬古霉素（商品名：來可信，浙江醫藥有限公司新昌制藥廠，規格：0.5 g/支）。兩種制劑的療效和安全性具有一致性[10]。③萬古霉素血藥濃度監測的時間點[11，12]及檢測方法：在輸注萬古霉素第4 劑前的30 min 和輸注結束后的45 min 抽取靜脈血約3 mL，分別記為谷濃度、峰濃度。將采集的血樣通過離心機（3000 r·min-1，10 min）獲取血清，并采用直接化學發光技術進行的競爭免疫測定方法檢測峰谷濃度。

1.3 群體藥代動力學預測軟件

1.3.1 萬古霉素谷濃度及表觀清除率的預測 ①“VBS 軟件”微信小程序由南京市鼓樓醫院開發。進入界面后，輸入患者疾病名稱、性別、年齡、體重、血肌酐、白蛋白、給藥劑量、給藥間隔和靜注時間等共10 項信息后，點擊提交，最終得到谷濃度的預測值。②個體化SmartDose 軟件由復旦大學附屬華山醫院開發，可通過登錄個體化SmartDose（http://smartdose.cn/）網頁版，在“初始方案”中錄入患者年齡、體重、血肌酐值和性別等信息以及萬古霉素給藥時間間隔，可得到表觀清除率（clearance，CL）；點擊“自定義方案”，輸入萬古霉素的給藥劑量及輸注時間，可得到預測谷濃度。③JPKD 軟件由中國臺灣高雄醫科大學開發，界面中選擇“Bayesian method”方法后，錄入患者的性別、年齡、體重、血肌酐、萬古霉素的給藥時間和劑量，以及1 次實際檢測患者的血藥濃度值后，可得到CL 值。

1.3.2 萬古霉素AUC0～24h的預測和計算 通過AUC0～24h=D/CL 公式來計算AUC0～24h（D 為萬古霉素日劑量，mg）。采用基于一級藥代動力學公式[13]的計算方法計算AUC0～24h，公式如下：

古霉素每日給藥頻次

式中，C1和C2是測量的谷、峰值濃度，t1和t2分別是對應測量谷、峰值濃度的時間（以h 為單位），得出Ke。通過上述公式進行反向和正向外推得到理論峰濃度（Cmax）和谷濃度（Cmin），tinf是輸注時間。

1.4 預測效果評價

預測萬古霉素血藥谷濃度、AUC0～24h，計算絕對權重偏差（APE）和相對預測誤差（PE）[14]。APE（%）=（│預測值-實測值│/實測值）×100%，PE（%）=[（預測值-實測值）/實測值]×100%。效果評價：APE ＜30%時，認為預測效果良好。利用組內相關系數（intraclass correlation efficient，ICC）來評估預測值與實測值間的一致性，其中ICC ＜0.400，提示信度較差；ICC 系數＞0.750，提示信度良好。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件分析，兩組數據比較符合正態分布的計量資料采用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，非正態分布時采用四分位間數表示，組間比較采用Mann-Whitney 法；多組數據比較，符合正態分布且方差齊時，可采用單因素方差分析；非正態分布時，采用Kruskal-Wallis 法。計數資料用率或百分比表示，當理論頻數T ≥5 時用卡方檢驗的基本公式，檢驗統計量為χ2；理論頻數1 ≤T ＜5 時用連續校正公式；樣本量＜40 或理論頻數T ＜1時，采用Fisher 確切概率法進行統計分析。ICC 分析選擇“雙向混合”，類型選擇“一致性”進行分析。

2 結果

2.1 患者基本信息

最終納入骨科術后患者75 名，其中non-ARC組53 名，ARC 組22 名。與non-ARC 組相比，ARC組患者年齡較小，血肌酐、血尿素、胱抑素C 水平明顯降低，而肌酐清除率較高（P ＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基本信息

2.2 萬古霉素峰、谷濃度及AUC0～24h

與non-ARC 組相比，ARC 組患者峰、谷濃度及AUC0～24h均明顯降低（P ＜0.05），且兩組AUC0～24h水平分布差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組患者峰、谷濃度及AUC0～24h 比較[n（%）]

2.3 群體藥代動力學軟件預測萬古霉素谷濃度

VBS 和SmartDose 軟件在預測ARC、non-ARC組患者的谷濃度、APE、PE 間均無明顯差異（P ＞0.05），且ICC 系數均＜0.750，提示信度欠佳，不適用于骨科術后患者萬古霉素谷濃度的預測，見表3。

表3 群體藥代動力學軟件預測兩組患者的谷濃度

2.4 群體藥代動力學軟件預測萬古霉素AUC0～24h

JPKD 預測ARC 和non-ARC 骨科術后患者AUC0～24h的APE 均＜30%，且ICC 系數均＞0.750，提示信度良好，適用于ARC 和non-ARC 骨科術后患者萬古霉素谷濃度的預測。而SmartDose 軟件預測ARC和non-ARC 骨科術后患者AUC0～24h的APE 均＞30%，且ICC 系數均＜0.750，提示信度一般，見表4。

表4 群體藥代動力學軟件預測兩組患者的AUC0～24h

2.5 ARC 與non-ARC 骨科術后患者的APE 分類中的給藥方案比較

將JPKD 預測ARC 和non-ARC 骨科術后患者AUC0～24h的APE 值分為＜30%和≥30%兩類，兩組患者中，不同APE 分類之間單次給藥劑量和給藥間隔分布的差異均無統計學意義（P ＞0.05），見表5。

表5 兩組患者的APE 分類中的給藥方案比較（n）

3 討論

目前，臨床治療ARC 骨科術后患者的萬古霉素給藥方案并不明確。抗菌藥物劑量不足可能會導致抗菌治療失敗、細菌耐藥甚至死亡。因此，對于ARC 骨科術后患者給予合理的萬古霉素給藥方案顯得尤為重要。呂春樂等[15]研究發現，與non-ARC組患兒相比，ARC 組患兒清除率增加，消除速率加快，消除半衰期縮短，谷濃度和AUC0～24h降低。本研究發現與non-ARC 組相比，ARC 患者的谷濃度和AUC0～24h均明顯降低，與上述文獻基本一致。本研究還發現，年齡在ARC 和non-ARC 兩組患者間存在差異。文獻報道[16，17]，與非老年患者相比，老年患者萬古霉素谷濃度和AUC0～24h明顯升高，而最佳萬古霉素給藥方案劑量較低，說明年齡與萬古霉素血藥濃度及AUC0～24h關系密切，可能與老年患者腎功能衰退有關。除了血流動力學因素外，陳海琴等[18]研究發現丙氨酸氨基轉移酶在萬古霉素不同谷濃度分組中具有明顯差異。萬古霉素屬于中等蛋白結合率，夏嵐等[19]研究發現ARC 合并低蛋白血癥患者的萬古霉素谷濃度全部未達標，提示關注ARC 的同時還需關注血清白蛋白水平。上述研究說明肝功能異?？蓪θf古霉素血藥濃度造成影響。因此，本研究對血流動力學及嚴重肝功能不全患者進行了排除。

VBS 和SmartDose 軟件在預測萬古霉素血藥谷濃度時，前者需納入患者血清白蛋白；而SmartDose軟件主要針對的人群有新生兒、兒童、神經外科患者以及普通成年人和老年患者。張海波等[20]在對神經外科中樞神經系統感染患者的萬古霉素個體化用藥研究中，發現通過SmartDose 軟件調整劑量可使萬古霉素更快達到理想的血藥濃度，優化治療效果。然而，李學川等[21]研究發現VBS 軟件和Smart-Dose 軟件均不適用于燒傷患者萬古霉素血藥谷濃度的預測。此外，劉雪姣等[14]發現VBS 軟件不適用于重癥患者萬古霉素穩態血藥濃度的預測。上述文獻報道提示，SmartDose 軟件可能在預測神經外科患者萬古霉素谷濃度要優于其他疾病的患者，如燒傷。VBS 軟件納入了血清白蛋白，對低蛋白血癥的骨科術后患者萬古霉素谷濃度的預測效果仍需進一步探索。本研究結果發現VBS 和SmartDose 軟件對ARC 與non-ARC 骨科術后患者萬古霉素谷濃度預測效果不佳，應建立適用于骨科術后患者的群體藥代動力學模型。

目前推薦一級藥代動力學公式或基于Bayesian軟件來計算[22]。其中一級藥代動力學公式需要萬古霉素的穩態血藥峰、谷濃度計算AUC0～24h?；贐ayesian 軟件計算的萬古霉素AUC0～24h至少需要1個谷濃度值來估算。一級藥代動力學公式準確性較高，而基于Bayesian 軟件僅需要1 個谷濃度值更為便捷[23]。本研究中發現JPKD 軟件在預測ARC 和non-ARC 骨科術后患者的AUC0～24h準確度均較SmartDose 軟件效果好。SmartDose 和JPKD 軟件均采用的是Bayesian 方法，納入患者的基礎信息基本一致，不同點在于JPKD 軟件納入患者使用萬古霉素給藥后1 次的血藥谷濃度值，而SmartDose 軟件未納入患者使用萬古霉素后血藥濃度，因此JPKD 軟件在預測AUC0～24h的準確度上優于SmartDose 軟件。此外，本研究結果顯示JPKD 軟件預測值與一級藥代動力學公式計算AUC0～24h值較為接近，準確度較高，提示JPKD 軟件可應用于ARC 和non-ARC 骨科術后患者萬古霉素的方案制定。與一級藥代動力學公式相比，JPKD 軟件除了少1 次血藥濃度監測外，其納入的1 次血藥濃度無需達穩態。因此，JPKD 軟件不僅在經濟學上體現了其優勢，還在較早時間內準確預估患者AUC0～24h值，為萬古霉素治療方案調整爭取更多的時間。本研究納入的ARC 患者樣本量較少，后續將進一步納入ARC 骨科術后患者進行萬古霉素AUC0～24h值的驗證分析。本研究還發現經驗性給藥方案可能在ARC 和non-ARC 骨科術后患者JPKD 軟件預測AUC0～24h值上無關聯。

綜上，本研究通過納入ARC 和non-ARC 骨科術后使用萬古霉素的患者，發現VBS 和SmartDose軟件在預測谷濃度準確度較差，仍需建立適合中國人的骨科術后患者萬古霉素群體藥代動力學模型。另外，JPKD 軟件在預測ARC 和non-ARC 骨科術后萬古霉素AUC0～24h的準確性效果顯著優于Smart-Dose 軟件，且與一級藥代動力學公式相比在臨床中的應用優勢明顯，可推廣使用。