基于限制性立方樣條模型分析體檢人群血清尿酸和血脂異常關聯性研究*

袁空軍 趙創藝 楊 媛 周光清

【提 要】 目的 分析體檢人群血清尿酸(uric acid,UA)和血脂異常之間的關系,為血脂異常的預防和健康干預提供參考。方法 收集2019年1～12月廣州市某三甲醫院的健康體檢信息,包括一般人口學特征、既往病史、體格檢查和實驗室檢查等數據,共47762位體檢者納入研究。使用限制性立方樣條模型分析不同性別UA與血脂異常的劑量反應關系,基于模型結果對UA進行分組,通過logistic回歸分層分析UA與血脂異常的關聯性,以及UA和其他危險因素對血脂異常的聯合效應。結果 體檢人群中男性UA平均水平為(429.58±89.93) μmol/L,女性(308.15±70.96) μmol/L。體檢人群血脂異常患病率為30.3%,性別、年齡、血壓、血糖、腰圍(waist circumference,WC)、體質指數(body mass index,BMI)和UA等因素都和血脂異常有關。無論男性還是女性,UA和體檢人群血脂異常間都存在非線性劑量反應關系(非線性檢驗根據樣條模型分析結果,按百分位數(P5,P25,P75,P95)將UA分成UA女<208 μmol/L、208 μmol/L～、259 μmol/L～、348 μmol/L～和≥435 μmol/L,UA男<297 μmol/L、297 μmol/L～、368 μmol/L～、483 μmol/L～和≥590 μmol/L各5組。調整相關混雜因素后,UA女≥435 μmol/L和UA男≥590 μmol/L兩組血脂異常患病風險分別是低劑量參照組的3.28(OR=3.28,95%CI=2.55～4.22)倍和2.63(OR=2.63,95%CI=2.22～3.12)倍。分層分析結果表明,年齡增長、BMI增加、高血壓、糖尿病和中心性肥胖與UA的聯合效應加劇了血脂異常的風險。結論 體檢人群血脂異常與多種因素有關,UA增加和血脂異常患病風險有關,維持正常的UA水平和削弱危險因素間的聯合效應有利于預防血脂異常和心血管疾病的發生。

隨著經濟發展、生活方式和飲食結構的改變,心血管病已成為我國城鄉居民的首要死亡原因[1],極大地危害了國民身心健康,加重了疾病負擔。血脂異常和冠心病、動脈粥樣硬化、缺血性腦卒中、急性心肌梗死等心血管病患病風險密切相關[1-4]。研究表明,低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高已成為2017年我國繼高血壓和高鈉飲食后的心血管疾病死亡第三大危險因素[5],與動脈粥樣硬化性心血管疾病發病風險呈顯著正相關[6]。目前我國血脂異常知曉率、治療率和控制率仍處于較低水平,但血脂異常患病率仍在進一步增長[7-8],形勢不容樂觀,因此,血脂異常的預防和健康干預是目前我國乃至世界范圍內亟需解決的重大公共衛生問題之一。現有研究表明,尿酸(uric acid,UA)升高和血脂異常患病風險相關[9-10],但學者多將UA粗略地作為分類變量進行分析,不能反應UA連續變化對血脂異常的影響。限制性立方樣條模型(restricted cubic spline,RCS)把定量數據與定性結局事件結合,將自變量細微變化對結局影響直觀地用連續性曲線呈現出來,是探索連續性暴露與結局間劑量反應關系的有效工具[11]。因此,本文旨在通過RCS模型和logistic回歸探討不同性別UA連續變化與血脂異常患病關聯強度的劑量-反應關系,為血脂異常的預防和健康干預提供參考。

研究對象與方法

1.對象

選取2019年1～12月于廣州市某三甲醫院的體檢者作為研究對象進行橫斷面研究。納入標準:年齡≥18周歲,戶籍不限。排除標準:(1)患有嚴重精神和(或)認知功能障礙者;(2)妊娠期或哺乳期婦女;(3)患有嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤和自身免疫病者;(4)體檢項目不完整者。最終有47762人納入研究。所有檢測指標均由該院完成。

2.方法和內容

(1)資料收集

查閱該院健康管理中心電子病歷,收集體檢者一般人口學特征(性別和年齡)、既往病史(高血壓、糖尿病、高尿酸血癥、血脂異常)、體格檢查數據(身高、體質量、腰圍、血壓)和實驗室檢查指標[血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、血清甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、非-HDL-C(nHDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和血清尿酸(UA)]等資料。BMI=體重/身高2(kg/m2)。

(2)體格檢查

經統一培訓的體檢醫師按照統一標準采集體檢者的身高、體重、腰圍(WC)和血壓信息。

(3)實驗室檢查

體檢者空腹至少8 h 后由采血護士晨取空腹靜脈血樣本5 ml,并于2 h內分離取血清待檢;取中段尿,測定尿酸。統一使用全自動生化分析儀檢測TC、TG、LDL-C、HDL-C、nHDL-C、UA和FBG的水平。TC、TG水平分別采用酶法和用甘油磷酸氧化酶-過氧化物酶(GPO-POD)法進行檢測,LDL-C、HDL-C、nHDL-C用直接法檢測,采用尿酸氧化酶過氧化物酶法檢測UA水平,FBG檢測采用己糖激酶法。

(4)診斷標準或分組

①血脂異常:參照《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7],出現以下任何一項即可診斷為血脂異常:TC≥6.20 μmol/L,TG≥2.30 μmol/L,LDL-C≥4.10 μmol/L,HDL-C<1.00 mmol/L,以及nHDL-C≥4.90 mmol/L和(或)既往明確診斷為血脂異常者;②高血壓:收縮壓(systolic blood pressure,SBP)/舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥140/90mmHg和(或)既往明確診斷為高血壓者;③糖尿病[12]:FBG≥7.00 mmol/L和(或)既往明確診斷為糖尿病者;④BMI分級:BMI<18.5kg/m2為偏瘦,18.5～23.9kg/m2為正常,24.0～27.9kg/m2為超重;≥28kg/m2為肥胖;⑤中心性肥胖:男性WC≥85cm,女性WC≥80cm。

3.統計分析

結 果

1.一般情況(表1)

表1 體檢人群基本情況

本次納入研究者共47762人,其中男性25993(54.4%)人,女性21769(45.6%)人;年齡18～95歲,平均(39.96±12.09)歲;BMI平均(23.60±3.46)kg/m2,女性UA(308.15±70.96)umol/L,男性UA(429.58±89.93)umol/L。在調查對象中,男性超重肥胖率57.1%、中心性肥胖率67.3%,遠高于女性(26.3%和12.3%);高血壓、糖尿病、高尿酸血癥(high uric acid,HUA)檢出率分別為11.0%、2.9%和37.1%,性別差異有統計學意義(均P<0.001)。

2.血脂異常在不同因素中的分布情況(表2)

表2 血脂異常在不同特征體檢人群中的分布情況

調查人群血脂異常患病率為30.3%(14469/47762)。UA男平均(417.21±85.87)umol/L,UA女平均(301.95±67.28)umol/L;血脂異常組14469人,UA男平均(447.42±92.62)umol/L,UA女平均(337.25±79.97)umol/L。男性患病率(40.9%)高于女性(17.6%);老年人群患病率(43.2%)高于較年輕群體;隨著BMI增加,血脂異常患病率存在上升趨勢(趨勢χ2=4398.347,P<0.001);高血壓、糖尿病患者血脂異常的患病率均高于無相應慢性病者;中心性肥胖者血脂異常的患病率高于非中心性肥胖者。經檢驗,患HUA與否在血脂異常組和非血脂異常組之間分布差異有統計學意義(P<0.001)。

3.UA水平與血脂異常的劑量反應關系

圖1 男性(左)和女性(右)UA和血脂異常的劑量反應關系

4.不同UA水平和體檢人群血脂異常的關聯性分析(表3、表4)

表3 女性不同UA水平和體檢人群血脂異常的分層分析結果

表4 男性不同UA水平和體檢人群血脂異常的分層分析結果

基于RCS模型的分析結果,根據UA的4個節點進行分段,對UA各亞組進行分層分析。分層分析結果顯示,無論男性還是女性,各亞組UA升高與血脂異常患病風險有關;除了少量低UA水平組血脂異常患病風險與參照組無統計學意義外,隨著年齡和BMI的增加,年齡、BMI與UA的聯合效應均加劇了血脂異常的患病風險;同樣,高血壓、糖尿病和中心性肥胖也和血脂異常患病風險相關。另外,與參照組相比,高齡且高UA水平者患病風險大于僅高齡或僅高UA水平者,其他因素類似。提示年齡增加、BMI升高、高血壓、糖尿病和中心性肥胖與UA之間存在聯合作用。調整人群一般特征和BMI等可能的混雜因素,依次分性別對UA進行單因素和多因素logistic回歸分析。單因素分析結果顯示,無論男性還是女性,與參照組相比,隨著UA增加血脂異常患病風險均增加;多因素分析結果顯示,在調整了年齡、BMI、高血壓、糖尿病和中心性肥胖后,女性UA水平在208umol/L～、259umol/L～、348umol/L～和435～umol/L的血脂異常患病風險是<208umol/L的1.35(OR=1.35,95%CI=1.16～1.57)倍、2.06(OR=2.06,95%CI=1.79～2.38)倍、2.82(OR=2.82,95%CI=2.39～3.33)倍和3.28(OR=3.28,95%CI=2.55～4.22)倍;與UA<297umol/L相比,男性UA水平在297umol/L～、368umol/L～、483umol/L～和590～umol/L加大了血脂異常的患病風險,且呈明顯正相關(OR=1.15,95%CI=1.01～1.31、OR=1.70,95%CI=1.51～1.91、OR=2.30,95%CI=2.02～2.62和OR=2.63,95%CI=2.22～3.12)。

討 論

近些年,我國血脂異常患病率顯著增加[7, 16-17],研究表明,我國18歲人群血脂異常患病率已經從2002年的18.6%[17]增加到2012年中國居民營養與慢性病調查結果顯示的40.4%。我國的血脂異常以高LDL-C血癥和高TG血癥增加為主。而血脂異常是心血管病的主要危險因素之一[6, 18],因此血脂異常的預防和健康干預對心血管病尤為重要。本研究結果顯示,成人體檢人群血脂異常患病率為30.3%,與一般人群相比患病率較低,這可能與體檢人群多為在職員工(平均年齡較小、單位會定期安排體檢等)有關;性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、中心性肥胖和UA等因素都和體檢人群血脂異常有關,這與既往血脂異常影響因素的研究結果[19-22]基本一致。

既往研究表明,UA與代謝綜合征、高BMI或腰圍、血糖升高以及血脂異常之間存在顯著關聯[23-24]。本研究通過多因素回歸分析也發現類似結果,在調整了相關混雜因素后,UA女≥435umol/L和UA男≥590umol/L時,體檢人群血脂異常患病風險OR值分別是參照組的3.28倍和2.63倍。從RCS模型劑量反應關系曲線可以發現,無論男女,UA水平升高與血脂異常患病風險密切相關;與UA低劑量組相比,隨著UA增加,血脂異常患病風險的增速先后經過了迅速增加和緩慢增加的過程,提示UA與血脂異常患病風險之間不是簡單的線性關系,分階段采取針對性的干預措施可以起到較好的血脂異常防制效果。應加大對UA正常群體的健康宣教力度,從生活方式、膳食模式和危險因素等方面控制UA水平;重點關注高尿酸血癥患者,及時采取相應的健康處置措施,從而降低血脂異常患病風險。

分層分析結果表明,年齡、BMI、高血壓、糖尿病以及中心性肥胖均是UA和血脂異常關系的影響因素。與參照組相比,年齡增長、BMI增加,以及患有高血壓、糖尿病和中心性肥胖聯合較高的UA水平均與血脂異常患病風險密切相關,提示將BMI、血壓、血糖、WC和UA控制在正常水平可以減少聯合效應,有利于保持正常的血脂水平和預防心血管疾病。血脂異常是多因素共同作用的結果,應加強血脂相關教育和防控知識宣傳,倡導健康的生活方式和飲食習慣,重點針對以上危險因素暴露人群進行篩查,盡早采取降脂措施,從而有效減緩或阻止血脂異常發展進程,進而降低心血管病等慢性病發生風險,提高人群生活質量。

綜上所述,通過大樣本的橫斷面研究,本研究將RCS函數與logistic回歸分析相結合,實現了UA和體檢人群血脂異常之間非線性劑量反應關系的呈現,更好地分析了UA和血脂異常之間的關系,對今后血脂異常的預防和健康干預具有一定參考價值。但本研究也存在如下不足:(1)不能得出UA和血脂異常之間的因果關系;(2)體檢人群的吸煙、飲酒、飲食情況等基本特征未能收集到,尚有部分混雜因素未充分控制。近一步的研究可在收集更完整的人口學資料的基礎上進行隊列研究,以驗證相關結論。