基于線性混合模型的腮腺炎抗體衰減模型探討*

陳思臻 臧一騰 劉元寶 陳炳為△

【提 要】 目的 探索江蘇省五市接種MMR(measles mumps rubella)疫苗兒童腮腺炎抗體衰減的情況。方法 以性別、入組年齡、接種劑次和地區作為協變量,利用線性混合效應模型探討腮腺炎抗體與接種時長間的關系。結果 線性混合效應模型分析結果顯示,性別、接種劑次與地區的差異有統計學意義,時間固定效應的參數值為-0.088,截距與時間效應的協方差為-0.094。結論 模型的ICC為0.652,個體重復測量時間內的變異較小,適合混合效應模型進行分析。腺炎抗體隨時間呈現下降的趨勢;基線抗體水平越高下降越快,呈現負相關關系。本次研究構建的腮腺炎抗體衰減模型對流行性腮腺炎的預防控制工作有著重要意義。

流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道傳染病,臨床上以腮腺非化膿性炎癥、腮腺區腫痛為特征,傳染性強,多發于學校等兒童青少年聚集的區域[1-2]。2008年,我國將麻疹、流行性腮腺炎、風疹(簡稱麻風腮,measles,mumps,rubella,MMR)三聯疫苗納入國家免疫規劃范疇[3]。但國內外對接種MMR疫苗后腮腺炎抗體衰減速率進行建模分析研究并不多。LeBaron等[4-6]對美國威斯康星州接種2劑次MMR疫苗的兒童進行最長達12年的隨訪,以探究MMR疫苗的短期及長期免疫原性;Seagle等[7]基于該隊列數據使用重復測量線性混合效應模型對腮腺炎抗體濃度衰減速率進行建模。Wanlapakorn等[8]對370名泰國兒童從出生開始隨訪36個月,其間接種2劑次MMR疫苗,分析其腮腺炎等抗體變化趨勢,但未對衰減速率進行建模。而國內相關研究更為欠缺。因此,本次研究旨在基于江蘇省接種MMR疫苗兒童腮腺炎抗體的數據,構建線性混合效應模型對腮腺炎抗體變化情況進行分析。

資料和方法

1.數據來源

本次數據來源于江蘇五市(常州、連云港、泰州、徐州、鎮江)的一項前瞻性觀察隊列。隊列共有3346名兒童,分為兩個獨立組別,一組入組時小班(3～4歲),一組入組時小學一年級(6～7歲)。兩組兒童均于2015年入組,且分別于2015年、2016年和2018年進行三次采血,使用ELISA方法檢測腮腺炎抗體濃度水平。兩組兒童均在1.5歲前接種過1劑次MMR疫苗,部分兒童入組前接種過2劑次MMR疫苗。

2.研究方法

(1)數據處理

本次研究時間變量t定義為采血距接種1劑次MMR疫苗時間(年)?？贵w濃度呈明顯偏態分布,利用下式進行對數變化[9]:

yij=ln(1+xij)

其中,xij表示第i名兒童第j次測量的抗體濃度水平,單位為U/ml。使用SAS 9.4軟件進行數據描述及模型構建。

(2)僅基于時間效應的抗體衰減模型

對全人群建模,自變量僅考慮時間效應,建立一般線性模型。

為探尋不同隨機參數組合下模型的優劣,以兒童作為隨機效應,截距項和時間效應的不同組合為隨機參數,建立混合效應模型。

對于不同隨機參數組合,使用赤池信息準則(AIC)、貝葉斯信息準則(BIC)及-2倍對數似然值(-2LL)判斷模型擬合效果,并選取最優模型。對于最優模型,固定參數采用t檢驗,隨機部分的方差采用WaldZ檢驗。

(3)納入協變量的抗體衰減模型

為探尋不同因素對腮腺炎抗體衰減模型的影響,根據僅基于時間效應抗體衰減模型得到模型需要考慮的協變量,構建含有不同協變量組合的模型?？紤]的協變量有性別、接種劑次(1劑次、2劑次)、入組年齡(小班、小學一年級)及地區。對于四個協變量,共有16種組合,使用AIC、BIC和-2LL判斷模型擬合效果,并選取最優模型。

(4)混合模型的方差-協方差結構

重復測量數據的混合效應模型中,各時間點觀測數值之間的相關關系可表示為等相關、自相關等不同方差-協方差結構[10]。本次研究中各時間點觀測數據間關聯模式不典型,且樣本量較大,選擇非確定相關(UN)的方差-協方差矩陣[10]。

(5)模型評價方法

本次研究使用AIC、BIC及-2LL對模型進行篩選。對于最終構建的基于時間效應的抗體衰減模型和納入協變量的抗體衰減模型,采用混合效應模型決定系數(R2)[12]、平均絕對誤差(MAE)和均方根誤差(RMSE)對模型預測能力進行評價。混合效應模型決定系數R2計算公式如下:

結 果

1.人群一般信息

本次研究共收集江蘇省五市共3346名接種MMR疫苗兒童的腮腺炎抗體數據,其一般人口學信息見表1,三個采血時間點體內抗體濃度對數轉化后信息見表2。

表1 一般人口學信息

表2 各采血時間點抗體濃度對數轉化值

本次前瞻性隊列研究中納入的兒童性別分布差異不大;絕大部分兒童在2015年入組前接種過1劑次MMR疫苗(96.86%);2015年入組時為小學一年級的兒童(65.72%)較小班的兒童(34.28%)多;鎮江兒童最多,達29.08%,徐州兒童最少,為12.52%。

三次采血時間點抗體濃度總體呈下降趨勢,且2016年與2015年間的下降幅度大于2018年與2016年間的下降幅度。

2.基于時間效應的抗體衰減模型

考慮不同參數,建立四種不同線性混合模型,其AIC、BIC及-2LL結果見表3。不設隨機參數的模型1中的AIC、BIC、-2LL均高于其余模型;模型4的AIC、BIC、-2LL最低,模型最優。模型2的組內相關系數ICC為0.652,說明同一個兒童在三個時間點上的測量數據變異相對較小(個體內的數據是不獨立的),而不同兒童之間的變異則相對較大,適合使用以個體因素為高水平的一般線性混合效應模型。

表3 基于時間效應的抗體衰減模型隨機參數選擇

3.考慮協變量的抗體衰減模型

表3中抗體衰減模型將截距項與時間設為隨機參數時模型最優,因此在考慮協變量的抗體衰減模型中,在模型4的基礎上加入不同協變量,構建一般線性混合效應模型。16種不同協變量組合的模型中,納入性別、接種劑次和地區三個協變量的模型的AIC、BIC、-2LL最小,認為模型最優。

4.模型的評價

基于時間效應的抗體衰減模型與納入協變量的抗體衰減模型結果如表4。模型抗體衰減固定效應軌跡圖見圖1。

圖1 模型抗體衰減固定效應軌跡圖

表4 各模型固定參數、隨機參數和擬合統計量

僅考慮時間效應的模型中,所有固定參數均有統計學意義;在隨機效應中,模型總方差、初始狀態方差、初始狀態與時間變化斜率的協方差均有統計學意義。協變量模型的固定參數僅連云港地區無統計學意義;隨機效應中,所有隨機項方差或協方差均有統計學意義;僅考慮時間效應的模型R2和MAE略優于納入協變量的模型,RMSE略差于納入協變量的模型。圖1可見,不論是否考慮協變量,腮腺炎抗體隨時間下降速率差別不大;但經協變量校正后,認為基線抗體水平降低。腮腺炎抗體隨時間呈現下降的趨勢(其系數為-0.088),截距與時間變化呈現下降趨勢,抗體水平越高下降越快,呈現負相關關系(-0.094)。

討 論

本次研究基于時間效應構建線性混合效應模型,發現不設隨機參數的模型表現最差,說明線性混合效應模型在重復測量的縱向數據資料中的表現優于一般線性模型。

將協變量納入模型后,時間效應的固定參數變化不大,模型擬合效果提升,但預測能力差異不大,可能與協變量和時間效應之間的相關性有關。本次研究與Seagle等[7]研究結果相比,所得抗體濃度隨時間下降速率較慢;相比于男性兒童,女性兒童抗體濃度平均水平較高;相比于入組時接種1劑次MMR疫苗的兒童,接種2劑次MMR疫苗的兒童抗體濃度平均水平較高;泰州為所有研究地區中抗體濃度平均水平最低的,其次為連云港,兩者間無統計學差異。

本次研究使用混合效應模型對江蘇省五市兒童腮腺炎抗體衰減進行描述預測,考慮了不同個體間的差異,將個體設為高水平變量,提高了模型預測能力,對流行性腮腺炎的預防控制具有重要意義。本次研究中混合效應模型考慮腮腺炎抗體衰減與具體時間的變化關系,但每個個體的重測時間點偏少(僅三次測量),可能會影響模型的準確性,需后續研究采用更多數據進行驗證。