常用宮內(nèi)節(jié)育器異位的發(fā)生風險:基于監(jiān)測數(shù)據(jù)的信號挖掘和驗證*

施雯慧 王冠融 林 潔 巴 磊 周 健 楊月華 姚 捷 孫志明

江蘇省衛(wèi)生健康發(fā)展研究中心 國家衛(wèi)生健康委計劃生育藥具不良反應監(jiān)測中心(210036)

【提 要】 目的 分析常用宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device,IUD)的異位發(fā)生風險,為促進IUD的安全使用提供依據(jù)。方法 采用比例報告比值比的方法對2016年10月1日至2019年9月30日收集的IUD不良事件報告數(shù)據(jù)庫進行信號檢測,并與同時間段的IUD放置類型的人群使用信息數(shù)據(jù)庫進行聯(lián)接,計算常用IUD的異位發(fā)生粗率,對信號進行初步驗證。結(jié)果 信號檢測結(jié)果提示,IUD異位的可疑信號涉及MCu、MCuⅡ、MYCu、金屬單環(huán)、OCu、元宮200型和宮銅200型等類型,數(shù)據(jù)庫記錄鏈接分析結(jié)果表明,16種IUD異位的3年累計發(fā)生粗率為0.32‰,其中MCu、MCuⅡ、MYCu高于平均水平,相對危險度分別為4.15(95%CI:1.01～17.12)、2.84(95%CI:1.21～6.67)和5.32(95%CI:2.39～11.84)。結(jié)論 信號檢測方法應用于IUD不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)有一定可行性。本研究提示應關注MCu系列IUD的異位發(fā)生風險,建議生產(chǎn)廠家對發(fā)生原因進行深入分析,產(chǎn)品說明書應增加對相關風險因素的提示以指導臨床規(guī)范使用,減少嚴重傷害事件的發(fā)生。

宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device,IUD)是我國育齡婦女采用的最主要的避孕措施,約有1.07億人使用,占各種避孕措施的51.55%[1]。IUD具有安全、長效、可逆、經(jīng)濟等優(yōu)點,但作為第Ⅲ類醫(yī)療器械,置入人體后不可避免地存在風險。異位是使用IUD可能出現(xiàn)的嚴重傷害事件之一,指IUD離開正常子宮腔,部分或完全嵌入肌層,或異位于腹腔、闊韌帶,包括部分異位、完全異位和子宮外異位[2]。IUD異位發(fā)生概率雖低,但對育齡婦女的健康影響極大[3],需要治療甚至借助手術以減輕傷害。

據(jù)不完全統(tǒng)計,目前國內(nèi)上市的IUD有50余種[4],其中大多數(shù)為我國自主研發(fā)的含銅IUD。不同含銅IUD間的異位風險是否有差異尚不得而知。現(xiàn)有文獻對于IUD異位的研究多采用個案病例報道、病例系列的方法[5-8],證據(jù)等級不高;但IUD異位的發(fā)生概率低,若開展隊列研究耗時較長,需投入大量的人力、物力和財力。國家衛(wèi)生健康委計劃生育藥具不良反應監(jiān)測中心(下簡稱中心)開發(fā)運行的避孕藥具不良反應/不良事件監(jiān)測系統(tǒng)已累計收集全國31個省市51萬份IUD不良事件報告,覆蓋6800余萬育齡人群的避孕藥具使用情況。本研究采用信號檢測和數(shù)據(jù)庫聯(lián)接相結(jié)合的方法,對監(jiān)測數(shù)據(jù)進行挖掘,探討不同類型IUD的異位發(fā)生風險,為促進IUD的安全使用提供依據(jù)。

資料與方法

1.資料來源

數(shù)據(jù)來源于中心避孕藥具不良反應報告監(jiān)測系統(tǒng),選取116個國家監(jiān)測點自2016年10月1日至2019年9月30日的IUD不良事件個例報告,以及同時間段的IUD放置類型的人群使用信息。

進行信號檢測時,僅使用IUD不良事件報告數(shù)據(jù)(選擇IUD類型、不良事件類型作為分析變量),每例報告均經(jīng)過關聯(lián)性評價[9]。進行信號驗證時,將IUD不良事件報告數(shù)據(jù)(以不同類型IUD的不良事件數(shù)作為分子)與IUD放置類型的人群使用信息數(shù)據(jù)(以不同類型IUD的放置數(shù)作為分母)進行記錄鏈接,計算不同類型IUD異位的發(fā)生粗率。監(jiān)測點納入標準為:2017-2019年間任一年每百萬人口IUD不良事件報告數(shù)>300例且當年4個季度的IUD放置類型季度統(tǒng)計信息完整。

2.質(zhì)量控制

采用系統(tǒng)自動審核和人工現(xiàn)場核查相結(jié)合的方式來進行質(zhì)量控制[9]。系統(tǒng)自動審核指由計算機根據(jù)設定的規(guī)則,對報告中的關鍵變量進行異常值和邏輯關系核查,保證數(shù)據(jù)的完整性和規(guī)范性;人工現(xiàn)場核查指每年中心組織對監(jiān)測點縣鄉(xiāng)兩級報告機構(gòu)開展現(xiàn)場質(zhì)控,評估個例報告和季度統(tǒng)計表的真實性和準確性。

3.統(tǒng)計學方法

(1)信號檢測

采用比例報告比值比(proportional reporting ratio, PRR)的方法進行信號檢測,比較目標IUD的所有不良事件報告中,發(fā)生目標不良事件(即IUD異位)的構(gòu)成與其他IUD發(fā)生目標不良事件的構(gòu)成之比(假設目標IUD發(fā)生目標不良事件數(shù)為a,目標IUD發(fā)生非目標不良事件數(shù)為b,非目標IUD發(fā)生目標不良事件數(shù)為c,非目標IUD發(fā)生非目標不良事件數(shù)為d)。計算公式[10]為:

信號判定標準為:PRR的95%CI下限>1。

(2)信號初步驗證

將IUD不良事件報告數(shù)據(jù)庫與IUD放置的人群使用信息數(shù)據(jù)庫進行聯(lián)接,計算常用IUD異位的發(fā)生粗率,計算公式如下:

其中,ei指放置第i年因發(fā)生異位而停用的總例數(shù),Wi指觀察期滿i年的育齡婦女總例數(shù),ri表示使用IUD第i年的異位發(fā)生粗率,Ri表示使用IUD滿i年的異位發(fā)生粗率。本研究的數(shù)據(jù)分析使用SAS 9.3軟件完成。

結(jié) 果

1.IUD異位嚴重傷害事件報告情況

2017-2019年共收到國家監(jiān)測點452例IUD異位報告,其中部分異位439例,子宮外異位13例。按年份計,2018年報告數(shù)與2017年基本持平,2019年報告數(shù)較2017年增長58.54%;按地區(qū)計,東部地區(qū)報告數(shù)最多,占總報告數(shù)的42.70%,西部地區(qū)其次,中部地區(qū)最少;按IUD類型計,元宮200型、宮銅200型和MYCu居前三位,分別占總報告數(shù)的18.58%、13.27%和9.07%,見表1。

表1 2017-2019年IUD異位嚴重傷害事件報告情況

2.信號檢測情況

(1)IUD異位信號

對2017-2019年國家監(jiān)測點上報的IUD不良事件報告數(shù)據(jù)庫進行信號檢測,涉及42種IUD,7種不良事件。根據(jù)信號的判定標準,IUD異位信號涉及7種IUD,其中信號值居前三位的為MCu、MCuⅡ和金屬單環(huán),見表2。

表2 IUD異位信號列表

(2)IUD異位信號值的季度變化

不同類型IUD的信號值變化趨勢各不相同(因金屬單環(huán)已停產(chǎn),未進行分析)。MCu和MYCu自2017年第3季度開始成為信號(95%CI下限>1),隨后MCu的PRR值波動上升,穩(wěn)定在3左右;MYCu的PRR值波動下降,穩(wěn)定在2左右。MCuⅡ自2017年第1季度起為有意義信號,PRR值在第2季度達到頂點,隨后下降,維持在3左右。OCu和宮銅200分別自2019年第3季度和2018年第4季度起成為信號,PRR值始終小于2。元宮200型每季度均為有意義信號,但PRR值從開始的4.39逐季度降至1.71,見圖1。

圖1 IUD異位信號值的季度變化趨勢

3.IUD異位的發(fā)生粗率

16種IUD異位的3年累計發(fā)生粗率為0.32‰,其中MYCu、MCu和MCuⅡ高于平均水平,相對危險度分別為5.32(95%CI:2.39～11.84)、4.15(95%CI:1.01～17.12)和2.84(95%CI:1.21～6.67),見表3。

表3 2017-2019年IUD異位累計發(fā)生粗率*

討 論

基于不良事件自愿報告數(shù)據(jù)庫進行信號檢測,在藥物警戒領域的應用已較為成熟。常用的信號檢測算法有報告比值比法(reporting odds ratio,ROR)、比例報告比值比法(proportional reporting ratio,PRR)、貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡法(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)、多項伽馬泊松縮減法(multi-item gamma Poisson shrinker,MGPS)等[10]。每種算法各有優(yōu)劣,且信號檢測的效能往往并非取決于選擇哪種算法而取決于信號的判定閾值[11-12]。PRR計算簡單直觀,是歐洲藥品管理局[13]和美國食品藥品監(jiān)督管理局[14]常規(guī)使用的信號檢測算法之一,但應用于醫(yī)療器械不良事件報告數(shù)據(jù)的研究尚不多見。本研究首次利用PRR對IUD不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分析,發(fā)現(xiàn)異位信號涉及MCu、MCuⅡ、MYCu、金屬單環(huán)、OCu、元宮200型和宮銅200型等七種IUD。而通過數(shù)據(jù)庫連接計算不同類型IUD的異位發(fā)生粗率,結(jié)果證實了MCu、MCuⅡ和MYCu發(fā)生異位的風險高于平均水平。可見基于信號檢測進行IUD嚴重傷害事件預警是可行的,但也需注意,信號檢測結(jié)果只能輔助決定哪些信號值得關注和進一步研究,不能證實因果關系。

MCu、MCuⅡ和MYCu均具有相同的開放式V形TiNi形狀記憶合金支架,支架兩端固壓兩個銅粒,靠支架的彈張力使銅粒彈處在兩子宮角近輸卵管開口處;MCuⅡ相較MCu,兩側(cè)臂增加毛細銅管,能把銅送到宮腔高、中、低部位;MYCu則在MCuⅡ的基礎上增加了吲哚美辛,降低放置初期出血和腹痛的發(fā)生[15]。國內(nèi)幾項樣本量較大的多中心臨床試驗結(jié)果表明[16-18],MCu系列IUD脫落率低、避孕效果好,且均未報道有異位的發(fā)生。但多個地區(qū)的病例系列報告[19-21]提示MCu系列IUD發(fā)生異位的案例不在少數(shù)。賈璐等[22]分析307例取器困難患者發(fā)現(xiàn),未絕經(jīng)患者異位的IUD類型以MCu型為主,范立慧等[23]對門診取器失敗的98例患者臨床資料進行分析,MCu異位的占90.82%,且有32例患者超聲提示IUD位置正常,但在宮腔鏡下見IUD出現(xiàn)異位,表現(xiàn)為一側(cè)臂部分嵌頓或雙側(cè)臂部分嵌頓,嵌入肌層深度<1/4。國內(nèi)外多項關于IUD異位風險因素的研究表明,IUD異位可能與哺乳期或產(chǎn)后6個月內(nèi)放置、置器者臨床經(jīng)驗、產(chǎn)次、流產(chǎn)史、放置術中腹痛、放置后出現(xiàn)疼痛副反應等有關[10,24-27]。綜上所述,MCu系列IUD臨床試驗中幾乎沒有報道異位的原因可能是:哺乳期放置的對象占比較少、置器者經(jīng)過統(tǒng)一培訓后放置技巧熟練等。陸靜等[28]分析,MCu系列IUD支架兩端的銅粒較重而支架纖細,可能使IUD整體重量失衡;由于兩側(cè)宮角相對于子宮其他部位肌層較薄,若置入宮腔后IUD兩臂不能彈頂在宮角輸卵管開口處,易導致IUD嵌入肌層或異位于子宮外。

本研究的結(jié)果提示應關注MCu系列IUD的異位風險,考慮到其異位發(fā)生粗率并未超出既往文獻報道的上限(0.3‰～2.6‰)[24-25,29-30],建議生產(chǎn)企業(yè)應對MCu系列IUD異位的發(fā)生原因和發(fā)生特點進行分析,采取風險控制措施,如在產(chǎn)品說明書中增加對相關風險因素的提示,即盡量避免在哺乳期放置;強調(diào)放置方法的重要性,提示放置位置異常可能導致的異位風險;術后隨訪時盡量行超聲檢查IUD位置,尤其對出現(xiàn)腹痛癥狀的患者。

本研究的優(yōu)勢在于,相較于前瞻性研究,監(jiān)測數(shù)據(jù)能提供更大樣本的研究人群,分析耗時短,也能反映真實世界情況;局限性包括:IUD不良事件個例報告與IUD使用人群信息并非一一對應,只能得到發(fā)生粗率而非發(fā)生率;被動監(jiān)測存在漏報可能;由于個案例數(shù)有限,未對部分異位、子宮外異位進一步分析。建議醫(yī)療機構(gòu)應規(guī)范IUD放置及取出的登記,減少IUD不良事件尤其是嚴重傷害事件的漏報;有條件的地區(qū)可依托已有的衛(wèi)生/婦幼健康相關信息系統(tǒng),建立避孕藥具使用人群隊列,開展主動監(jiān)測,為避孕藥具的安全性評價提供更可靠的數(shù)據(jù)來源。