類鼻疽伯克霍爾德菌肺炎伴膿毒癥、壞死性淋巴結炎1 例并文獻復習

何宇福 何俊冰 邵義明

1.廣東醫科大學附屬東莞第一醫院重癥醫學科，廣東東莞 523940；2.廣東省揭陽市人民醫院揭陽市醫學科研中心實驗室，廣東揭陽 522000

類鼻疽伯克霍爾德菌（Burkholderia pseudomallei，BP）又稱為鼻疽伯克霍爾德菌，類鼻疽病（melioidosis，MD）由需氧型革蘭氏陰性桿菌BP 感染引起的人畜共患傳染性疾病，主要分布在東南亞和澳大利亞北部及南美洲和中美洲部分地區，并可通過經皮接種、攝入、氣溶膠吸入等多種途徑感染[1]。MD 的發病率呈逐年上升趨勢，并向先前已知的流行區域蔓延[2]。該病具有非常高的致死率，在未經治療的病例中死亡率高達95%，即使在使用抗生素后，死亡率仍＞50%[3]。MD 具有多種不同的疾病臨床表現，主要表現為肺部感染、膿毒癥、皮膚和皮下組織膿腫形成等，其中以BP 性膿毒癥最為嚴重[4]。廣泛而非特異性的臨床表現，使其臨床診斷非常具有挑戰性，常導致疾病誤診和治療無效。目前，盡管我們對BP 發病機制的認識已有顯著提升，但仍缺乏對其替代治療方案的研究，抗生素仍是最主要的治療手段[5]。然而，該菌對多種抗生素天然耐藥、常規抗生素治療方案效果欠佳，因此，亟需提高臨床工作者對MD 早期診斷和治療技術，避免誤診、漏診。本研究對BP 肺炎伴膿毒癥、壞死性淋巴結炎患者診治經驗報道如下。

1 病例資料

患者，男，74 歲，因“反復發熱1 月余”于2022 年11 月7 日就診于廣東醫科大學附屬東莞第一醫院。1個月余前無明顯誘因出現發熱，體溫最高達39.0℃，以夜間發作為主，伴頭痛，為陣發性悶痛，間有咳嗽、咳痰，咳少量白色黏痰，易咳出，無咯血，伴右下腹陣發性悶痛，曾就診于廣東省湛江市第一中醫醫院，行胸部CT：①左肺上葉實變影，周圍型肺癌合并感染？②左肺門、縱隔多發淋巴結腫大。初步診斷：①周圍型肺癌？②肺炎；③2 型糖尿病。予哌拉西林他唑巴坦鈉抗感染、控制血糖等治療，病情好轉后出院。但癥狀仍反復，性質同前，2022 年11 月7 日至廣東醫科大學附屬東莞第一醫院就診。急診查胸部CT 提示：雙肺感染性病變（圖1～2）。急診以“肺部感染”收入院，既往“2 型糖尿病”病史20 余年，不規律服用格列美脲片、胰島素等藥物控制血糖，未監測血糖。入院體格檢查：體溫36.6℃，脈搏95 次/min，呼吸24 次/min，血壓112/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。營養中等，神志清。雙肺呼吸音粗，左肺可聞及散在濕啰音，未聞及干啰音。心律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。

圖1 患者胸部CT 平掃橫截面

圖2 患者胸部CT 血管造影橫截面

入院后輔助檢查：血常規中白細胞計數12.31×109/L，中性粒細胞百分比為79.40%，C 反應蛋白197.03mg/L，降鈣素原0.327 ng/ml，隨機血糖8.1 mmol/L，空腹血糖8.39 mmol/L，糖化血紅蛋白8.9%。肝功能中谷草轉氨酶19.8 U/L，谷丙轉氨酶32.8 U/L，白蛋白27.1 g/L。尿細菌培養及菌落計數：棒狀桿菌屬、葡萄球菌屬和腸球菌屬混合生長，菌落計數100 000 CFU/ml。血細菌培養：BP。支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）：①涂片檢查未找到細菌、真菌和抗酸桿菌；②多次無菌采集BALF 和痰液，經梅里埃全自動血液培養儀培養，均顯示陽性；超聲引導下肺門淋巴結穿刺術，淋巴結組織細菌鑒定及藥敏試驗：BP。藥敏結果提示：對亞胺培南、米諾環素、四環素敏感，頭孢他啶中度敏感，美羅培南、左氧氟沙星、復方新諾明等耐藥。

綜合上述臨床診斷為：BP 膿毒癥、BP 性肺炎、壞死性淋巴結炎、2 型糖尿病、泌尿系統感染。予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉每8 小時一次3 g 和鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液1 次/d 0.4 g 靜脈滴注抗感染，格列齊特緩釋片及阿卡波糖片控制血糖，護肝、補充白蛋白等治療。但仍反復發熱，體溫最高達40.0℃，咳嗽、咳痰無明顯好轉，結合藥敏結果調整抗生素方案為亞胺培南/西司他丁鈉每8 小時一次1.0 g 靜脈滴注。隨后發熱較前緩解，復查胸部CT 提示：雙肺感染性病變較前減少，左肺上葉病灶伴左肺門、縱隔多發腫大、壞死性淋巴結，增強掃描示病灶呈明顯強化，內見血管及支氣管穿行，行電子纖維支氣管鏡檢查和超聲引導下肺門淋巴結穿刺病理活檢（圖3，鏡下為壞死滲出物及大量中性粒細胞），肺門淋巴結組織培養提示BP，復查血培養，仍提示BP。繼續予亞胺培南/西司他丁鈉抗感染，13 d 后多次血培養陰性，患者無主訴不適出院，隨訪無復發。

2 討論

MD 是一種具有雙極性染色革蘭氏陰性運動芽孢桿菌BP 引起的系統性感染，主要存在于受污染的潮濕土壤和水中，包括池塘、湖泊、河流等，對人和動物，甚至植物產生影響[6]。目前，MD 仍是一種可危及生命且感染難以控制的疾病，死亡率高達10%～50%[7]。該病常見于泰國、馬來西亞、新加坡等東南亞地區和澳大利亞北部地區[4，8]，我國主要分布在海南、廣東、福建等地，以海南發病率最高[9-10]。同時，MD 發病率仍持續上升，流行區域逐步擴大，因此，該病全球分布范圍可能更廣。據估計，全球每年發生165 000 例類鼻疽病例，死亡患者約占54%[11]。因此，需要更多地認識并關注此類疾病。

MD 可具有一系列非特異性臨床癥狀和體征，可表現為化膿性腮腺炎、急性化膿性甲狀腺炎等局限性疾病，甚至導致肺、肝、脾、前列腺、腎、局部皮膚和皮下組織膿腫或經血源性播散形成慢性化膿性感染等全身播散性疾病[3，12-13]。因此，BP 也被稱為“偉大的擬態者”。本例患者有嚴重肺部感染，伴膿毒癥、肺門和縱隔壞死性淋巴結炎，臨床較為罕見。這些表現常導致誤診和治療無效。有研究報道了2 例患者，1 例患者經過有效治療后出院，而另1 例患者即使給予最大限度抗生素和支持治療后仍面臨死亡。因診斷延誤，無法盡早使用有效且敏感的抗生素，而無法改變進展為膿毒癥，最終死亡[14-16]。面對BP 的高死亡率、固有抗生素耐藥性和非典型臨床表現，建立快速、準確且敏感的細菌鑒定方法有助于早期診斷、有效治療和改善預后，甚至避免死亡的結局。最新研究表明，分子技術（包括16S rRNA 和groEL 基因測序）和基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜已被證實可提高鑒定該菌準確性[17]。此外，一種快速、特異、敏感的重組酶聚合酶橫向流動檢測方法也使得檢測工作流程更為精簡，可用于相關分子診斷領域非專業人群，特別是在資源不足的情況下[18]。

MD 常影響患有一種或多種與免疫反應改變相關疾病人群，主要危險因素包括糖尿病、酒精中毒、慢性腎臟和肺部疾病、免疫抑制和疫區旅居史等[19]。Vidyalakshmi 等[20]發現糖尿病與該病發生存在76%的相關性。因此，糖尿病是最常見誘發因素，糖尿病患者數量增加也是患病率增加的可能原因之一。患者既往“2 型糖尿病”病史20 余年，不規律服用格列美脲片、胰島素等藥物，未監測血糖，入院時隨機血糖達13.6 mmol/L。糖尿病患者血糖波動易損傷機體防御機制，高血糖環境也更容易感染肝、腎和脾等實體器官膿腫[3]。此外，糖尿病急性感染期間細胞對病原菌免疫反應遲鈍。其原因包括：①巨噬細胞吞噬和殺菌能力下降；②脂多糖誘導CD4+調節性T 細胞生成減少；③Toll 樣受體介導髓樣分化因子炎癥信號通路失效[2]。此外，在MD 患者中，糖尿病患者死亡率較低。與沒有其他危險因素的非糖尿病患者比較，糖尿病不會改變再入院或死亡風險，但對有其他危險因素的非糖尿病患者再入院或死亡風險顯著增加[21-22]。糖尿病是該病主要危險因素，與患者死亡風險之間是否存在聯系仍有待進一步探索。MD 作為機會感染性疾病，在有更嚴重共病患者中將導致更差的臨床結局[22]，所以仍需嚴格控制血糖，避免血糖產生較大波動。

目前，抗生素仍是MD 最有效的治療方案，但該菌對一些抗菌藥物具有潛在耐藥性，病死率可能＞70%[11，23]。臨床治療分為急性期和根治期，桑福德抗微生物治療指南建議[24]，首選頭孢他啶30～50 mg/kg 或亞胺培南20 mg/kg 每8 小時一次靜脈滴注，療程至少10 d。隨后口服治療推薦甲氧芐啶-磺胺甲惡唑5 mg/kg 聯合多西環素2 mg/kg，2 次/d，維持3 個月。急性期一線治療建議予靜脈注射頭孢他啶和或碳青霉烯類藥物至少10～14 d，然后口服甲氧芐啶-磺胺甲惡唑和/或多西環素藥物12～20 周根治。對于不能耐受或年齡、妊娠等禁忌患者，可選阿莫西林克拉維酸治療[25-28]。當合并其他部位組織和器官膿腫形成時，需長期使用強力廣譜抗生素，但需特別注意易誘發真菌等機會性病原菌感染。此外，糖尿病不僅是MD 主要誘發因素，也是導致感染復發重要原因，在體內經藥物治療后癥狀雖已得到控制，但仍有可能處在靜止期，當老年患者免疫力低下，血糖控制不佳或遇到其他誘發因素時，易導致復發甚至加重病情。因此，BP 作為胞內菌需較長時間規范治療，并積極控制血糖。

總之，MD 仍是一種非常具有挑戰性的感染性疾病，面對高復發率和死亡率，以及實際發病率和分布可能被大大低估的情況下，仍需更多地去研發新的治療方法，如抗生素、疫苗等其他替代療法，根除并降低細菌耐藥風險，建立更完善的微生物檢測實驗室，早期發現、及時治療并改善患者預后。