姜黃素防治2型糖尿病臨床應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展*

靳紫翔 王明軒 尹暉杰 李海濤 方彭華

目前,糖尿病已接近流行病的水平,預(yù)計(jì)全世界超過(guò)4億人受其困擾,而且在發(fā)展中國(guó)家受影響尤其顯著。在糖尿病的不同分型中,2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是最常見(jiàn)的形式。根據(jù)《全球疾病負(fù)擔(dān)研究(2016年)》[1]報(bào)告,近10年,T2DM對(duì)公共衛(wèi)生帶來(lái)了巨大負(fù)擔(dān)和影響,因其并發(fā)癥導(dǎo)致身體殘疾的患者人數(shù)驟增,高達(dá)22%,其中心血管因素及并發(fā)癥占大多數(shù)。目前,針對(duì)T2DM的治療方案首選以健康生活方式干預(yù)及使用降糖藥物,同時(shí)定時(shí)監(jiān)測(cè)血糖、血壓,但效果仍不理想。T2DM目前仍是可以進(jìn)行預(yù)防的疾病,亟需有效的預(yù)防和治療來(lái)優(yōu)化管理T2DM患者。應(yīng)針對(duì)T2DM發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行嚴(yán)格的預(yù)防,如糖尿病前期或糖耐量受損的人群。除預(yù)防包括改變生活方式,例如從健康飲食和日常體育活動(dòng)等,目前中醫(yī)藥干預(yù)在防治T2DM中發(fā)揮著越來(lái)越關(guān)鍵的作用[2]。姜黃素是從中藥姜科姜黃屬植物姜黃(CurcumalongaL.)的根莖中提取的活性分子。它是一種多酚類(lèi)物質(zhì),其生物學(xué)及藥理學(xué)作用已被臨床及多項(xiàng)基礎(chǔ)研究描述。姜黃素具有良好的降血糖、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、保護(hù)肝腎、免疫調(diào)節(jié)及抗風(fēng)濕等生物活性。在糖尿病的治療中,姜黃素及其類(lèi)似物通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖激活受體-γ,其作用機(jī)制與降糖藥物噻唑烷二酮類(lèi)似。因此,在T2DM患者的治療中姜黃素可有效調(diào)節(jié)血糖。本文概述姜黃素結(jié)構(gòu)及功能的特性,結(jié)合其特點(diǎn),對(duì)其在T2DM及并發(fā)癥防治的臨床應(yīng)用進(jìn)行闡述。

1 糖尿病及其并發(fā)癥

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇,多因飲食、先天稟賦、情志等因素異常導(dǎo)致,以陰虛內(nèi)熱為主要病機(jī),臨床表現(xiàn)以多飲、多食、多尿,乏力,消瘦等為主。消渴之名,首見(jiàn)于《素問(wèn)·奇病論》,根據(jù)癥狀的不同,《黃帝內(nèi)經(jīng)》還有“消癉、肺消、膈消”等病名的記載。十三五中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教材中也對(duì)消渴進(jìn)行了上消、中消及下消的分型。消渴日久易出現(xiàn)肺癆、白內(nèi)障、耳聾、中風(fēng)等并發(fā)癥。甚至久而陰損及陽(yáng),導(dǎo)致陰陽(yáng)俱虛。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,T2DM是最常見(jiàn)的慢性代謝性疾病之一。其特征在于胰島素分泌缺陷或胰島素對(duì)靶組織的影響,產(chǎn)生持續(xù)的高血糖狀態(tài),誘導(dǎo)代謝改變、細(xì)胞凋亡和炎癥。其發(fā)病率和病死率的增加通常與血管并發(fā)癥相關(guān),如心血管疾病、腎病、視網(wǎng)膜病變、內(nèi)皮功能障礙、血脂異常和氧化應(yīng)激增加,這也是由于炎癥[3]。事實(shí)上,糖尿病的特點(diǎn)是由于脂肪組織中單核細(xì)胞浸潤(rùn)增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,導(dǎo)致慢性炎癥和胰島素抵抗。血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2)在巨噬細(xì)胞和脂肪組織中高度表達(dá),由于其在T淋巴細(xì)胞/巨噬細(xì)胞激活和積累中的作用,促進(jìn)胰島素反應(yīng)受損,使這種情況惡化[4]。在微血管并發(fā)癥中,約50%的T2DM患者出現(xiàn)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變,這是一種影響周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的慢性和進(jìn)行性疾病,其特征是異常疼痛、疼痛伴感覺(jué)異常癥狀,由軸突變性和節(jié)段性脫髓鞘引起。此外,T2DM患者的感染風(fēng)險(xiǎn)很高,間接由糖尿病神經(jīng)病變、血糖控制受損和免疫系統(tǒng)失調(diào)引起。糖尿病患者更容易發(fā)生常見(jiàn)感染,如膀胱炎、腸道感染、外耳炎、肺炎、闌尾炎和腹膜炎,以及罕見(jiàn)和嚴(yán)重感染。此外,與其他個(gè)體相比,T2DM患者敗血癥的病死率更高[5]。

2 姜黃素的結(jié)構(gòu)及生物利用度

姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃的根莖中提取的一種脂溶性多酚類(lèi)化合物,其在姜黃中含量最高,可達(dá)到3%～6%,是植物界很稀少的具有二酮結(jié)構(gòu)的色素[6]。姜黃素具有抗菌、抗糖尿病、抗病毒和抗癌等多種活性,因此在預(yù)防和治療多種疾病方面都具有潛在作用[7,8]。由于姜黃素特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)使得這種作用于幾種分子途徑的機(jī)制能夠具有大量的分子靶點(diǎn),其在炎癥性疾病治療中,抑制活性氧(ROS)的產(chǎn)生發(fā)揮著關(guān)鍵的生物效應(yīng)。在姜黃中,姜黃素是主要活性成分也是最重要的成分。姜黃中還有多種化合物共存,它們結(jié)構(gòu)上均與姜黃素相關(guān),例如姜黃素、去甲氧基姜黃素以及雙去甲氧基姜黃素[9]。有研究從生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)等方面對(duì)姜黃素開(kāi)展不同研究,發(fā)現(xiàn)姜黃素在胃腸道的吸收率低,且體內(nèi)消除速度快。部分基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn),通過(guò)給大鼠灌胃監(jiān)測(cè)大鼠體內(nèi)姜黃素具有快速代謝、低吸收及快速排泄的特點(diǎn)[10]。由于這些特點(diǎn),近期的研究主要集中在開(kāi)發(fā)新技術(shù)來(lái)解決這些問(wèn)題,以提高姜黃素的生物利用度及腸道吸收,如膠束、納米顆粒、脂質(zhì)體和磷脂復(fù)合物。研究表明,加入姜黃素納米乳后,口服生物利用度增加,促進(jìn)了其作為植物化學(xué)物質(zhì)在人體中的應(yīng)用。這些方法都為姜黃素在T2DM臨床和基礎(chǔ)的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

3 姜黃素在T2DM中的應(yīng)用

口服降糖藥和胰島素可用于控制血糖,但這些藥物大多數(shù)具有多種不良作用,如低血糖、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、體質(zhì)量增加及水腫等。近年來(lái),對(duì)姜黃的研究表明,該植物具有多種藥理作用。因?yàn)榻S素可以防止氧自由基的形成并具有抗氧化特性,它可有效減少糖尿病并發(fā)癥。姜黃素對(duì)其他慢性疾病也具有治療作用,而得到廣泛應(yīng)用,如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和肥胖[11]。目前,推薦姜黃素的最大劑量為3 mg/(kg·d)。總的來(lái)說(shuō),由于其疏水性,姜黃素的生物利用度較低,因此藥理活性形式與脂質(zhì)載體一起使用或與胡椒堿聯(lián)合使用。有研究對(duì)100名T2DM患者補(bǔ)充姜黃素,發(fā)現(xiàn)可顯著降低2型糖尿病患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),另外還出現(xiàn)了血清游離脂肪酸(FFA)、血清三酰甘油顯著降低。因此推斷姜黃素在2型糖尿病中具有降糖作用,部分原因是血清FFA減少,這可能是由于促進(jìn)脂肪酸利用和氧化[12]。還有研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,姜黃素組的血糖水平、C肽和HbA1c的水平顯著降低,且姜黃素組的患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平較低,但是姜黃素組和安慰劑組的超敏C反應(yīng)蛋白濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。

T2DM是心血管疾病的既定危險(xiǎn)因素,與脂質(zhì)和脂蛋白代謝紊亂有關(guān)。與此同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充姜黃素可以降低患者血清致動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)指數(shù)水平,有助于降低血脂異常T2DM患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[14]。也有研究發(fā)現(xiàn),給予患者高度可吸收的姜黃素制劑,從試驗(yàn)開(kāi)始到6個(gè)月的BMI百分比變化往往高于安慰劑組,且姜黃素組的患者脂聯(lián)素和低密度脂蛋白(LDL-C)的百分比變化往往大于安慰劑組。Adab等[15]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可使T2DM合并高脂血癥患者血清三酰甘油和LDL-C在8周內(nèi)顯著降低,并可阻止血清總膽固醇的升高。高密度脂蛋白(HDL-C)的平均變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,干預(yù)組觀察到的HDL-C下降與安慰劑組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Adibian等[16]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素組的平均血清TG水平與基線相比下降。與對(duì)照組相比,姜黃素組中超敏C反應(yīng)蛋白的平均濃度降低,平均血清脂聯(lián)素濃度增加。這些研究結(jié)果表明,姜黃素可以通過(guò)降低TG水平以及炎癥指標(biāo)來(lái)減少糖尿病并發(fā)癥。除此之外,有研究表明,納米姜黃素補(bǔ)充劑可降低T2DM患者糖尿病感覺(jué)運(yùn)動(dòng)多神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度,與安慰劑組相比,補(bǔ)充納米姜黃素可顯著降低糖化血紅蛋白(HbA1c)和快速血糖(FBS)、神經(jīng)病變總評(píng)分、總反射評(píng)分和體溫[17]。

由T2DM腎病引起的終末期腎病(ESRD)是一種非常常見(jiàn)的疾病,患病率正在增加,并且與全球高病死率和發(fā)病率水平有關(guān)。蛋白尿和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)都可能導(dǎo)致糖尿病腎病患者發(fā)生終末期腎衰竭。研究表明,姜黃通過(guò)抑制TGF-β來(lái)改善糖尿病腎病,口服補(bǔ)充姜黃可減輕蛋白尿,顯著改變T2DM腎病患者的TGF-β和白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平。對(duì)補(bǔ)充姜黃素前和補(bǔ)充后進(jìn)行比較,血清TGF-β和IL-8以及尿蛋白排泄和IL-8的水平顯著下降,且試驗(yàn)期間未觀察到與姜黃補(bǔ)充劑相關(guān)的不良反應(yīng)[18]。

4 小結(jié)

綜上所述,姜黃素可以在防治T2DM及其并發(fā)癥的治療中發(fā)揮積極作用。主要體現(xiàn)在改善患者血糖水平及脂質(zhì)水平方面的優(yōu)勢(shì),同時(shí)有效改善T2DM患者心血管疾病、糖尿病腎病及周?chē)窠?jīng)病變。目前姜黃素口服利用率低的問(wèn)題雖然有所改善,但是仍需繼續(xù)深入研究,相關(guān)的臨床研究也主要集中在國(guó)外,國(guó)內(nèi)仍缺乏大樣本的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)姜黃素的臨床作用及藥理機(jī)制。