正交設計結合熵權法優選扶正屏風顆粒成型工藝

張兆芳,王耀鵬,宋治榮*,辛二旦,燕玉奎

(1.甘肅中醫藥大學附屬醫院,甘肅 蘭州 730020;2.甘肅省中藥炮制及質控研究中心, 甘肅 蘭州 730020;3.楊錫倉全國名老中醫藥專家傳承工作室,甘肅 蘭州 730020)

扶正屏風顆粒原處方是由甘肅省新冠肺炎中醫藥防治專家組組長張志明主任醫師擬定,是甘肅抗擊新冠疫情的代表方劑[1-2],防控新冠疫情效果顯著,對抗擊新冠疫情起到了巨大作用。方中重用黃芪為君,益氣扶正;臣以白術、蒼術健脾,助黃芪健脾固表實衛;佐以防風、生姜走表而祛風邪,既可防黃芪、白術斂邪,又可助芪、術所補之氣行遍周身肌表,實系補中有散、散中寓補之意。外感瘟疫之邪,易化熱困脾,加連翹、荷葉醒脾宣熱化濕,又防諸藥辛散太過,耗傷津液。諸藥合用,寒熱并調,既可扶正,又能祛邪,無論寒熱虛實皆可服用。扶正屏風顆粒原處方是以湯劑的形式應用于新冠疫情之中,由于服用量大,攜帶不便,煎煮繁瑣,耗時長,在新冠疫情期間的使用和推廣受到很大的制約。本研究通過藥效對比,等量等效轉化后,以顆粒劑的形式進行推廣應用,起效快,且不易變質,攜帶方便,為防治疫情起到了一定作用。

熵權法是一種客觀賦值法。近年來,在化工[3]、藥品制造[4]、教育[5]、工程設計[6]等行業運用廣泛,相對于主觀賦值法,熵權法對數據規律的反映客觀性更強,且可以結合其他方法使用。本研究優選扶正屏風顆粒的最佳成型工藝,為扶正屏風顆粒批量化生產及其推廣使用提供參考。

1 儀器及材料

1.1 儀器與設備

電熱恒溫干燥箱(101/102系列,北京科偉永興儀器有限公司);電子分析天平(FA-2104型,上海良平儀器儀表有限公司);架盤藥物天平(HC-TP11型,上海精密科學儀器有限公司);CH-50槽型混合機(上海宏聲制藥機械廠);YK-160A型搖擺式顆粒機(上海宏聯醫藥包裝設備有限公司);FC-160全不銹鋼高效萬能粉碎機(湖南衡陽市制藥設備廠);CT-C-O電熱熱風循環烘箱(上海宏聯醫藥包裝設備有限公司);中藥多功能提取器(衡陽市制藥設備廠)。

1.2 材料

糊精(批號:20200412B,曲阜市藥用輔料有限公司);麥芽糊精(批號:TF70201101,湖南九典宏陽制藥有限公司);可溶性淀粉(批號:210111,湖北三河藥用輔料股份有限公司);甘露醇(批號:F876D,廣西南寧化學制藥有限責任公司);乙醇(批號:20200412,分析純,天津市大茂化學試劑廠)等。

2 方法與結果

2.1 顆粒制備

按照扶正屏風顆粒原處方中的配比稱取中藥飲片,加入8倍量水,提取2次,每次45 min,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度約為1.30(70℃),噴霧干燥成干浸膏粉。采用濕法制粒,取適量賦型劑和干膏粉混合均勻,制成軟材,壓制通過16目篩,低溫干燥,整粒,即得。

2.2 評價指標測定[7]

2.2.1 成型率測定 能通過1號篩且不通過5號篩的為合格顆粒,以合格顆粒質量除以總顆粒質量即為成型率。

2.2.2 休止角測定 取3只大小型號相同的漏斗,將其串聯,固定于坐標紙上方1cm處。將顆粒沿最高漏斗壁加入漏斗中,待顆粒錐體高度達1cm時停止,記錄錐體底部直徑為2R,計算休止角,重復5次取均值。

2.2.3 堆密度測定 將成型顆粒置于干燥量筒中,輕輕振動后測定體積為5mL,稱量成型顆粒質量,計算堆密度。

2.2.4 溶化性測定 取制得的顆粒10g,加熱水(80～90℃) 200mL,不斷攪拌,測定并記錄顆粒完全溶化的時間。

2.3 輔料篩選

通過文獻研究,初步對糊精、麥芽糊精、可溶性淀粉、甘露醇進行輔料篩選。設定浸膏粉、輔料比為1∶1,因黏性較大,擬定95%乙醇為濕潤劑,制備顆粒,測定其成型性(A)、溶化性(B)、堆密度(C),以及休止角(D)篩選輔料。實驗結果見表1。

表1 輔料篩選實驗結果

根據表1結果,可溶性淀粉的成型性、溶化性及休止角明顯優于其他輔料。考慮到成型性、溶解性以及經濟性等因素,選用可溶性淀粉作為扶正屏風顆粒的輔料。

2.4 單因素實驗考察

2.4.1 乙醇濃度 浸膏粉與輔料比為1∶1,混勻,乙醇濃度分別為80%、85%、90%、95%、100%制軟材,制粒,干燥(60℃),即得。測定顆粒成型性、溶化性、堆密度以及休止角并進行綜合評分,結果表明,乙醇濃度為95%時,綜合評分最高,確定乙醇濃度上下限為90%～100%。

2.4.2 干燥溫度 浸膏粉與輔料比為1∶1,混勻,95%乙醇為濕潤劑制軟材,制粒,分別于40℃、50℃、60℃、70℃、80℃干燥,即得。測定顆粒成型性、溶化性、堆密度以及休止角進行綜合評分,結果表明,干燥溫度為60℃時,綜合評分最高,確定干燥溫度范圍為50～70℃。

2.5 正交實驗優選成型工藝

通過單因素實驗確定各因素的合理范圍。以浸膏粉與輔料比(Ⅰ)、乙醇濃度(Ⅱ)和干燥溫度(Ⅲ)3個因素為考察因素,以成型性(A)、溶化性(B)、堆密度(C)以及休止角(D)為考察指標,采用熵權法計算各指標的綜合評分(M)為評價指標,采用L9(34)正交設計安排實驗,實驗因素水平見表2,實驗設計及結果見表3。

表2 因素水平

表3 實驗設計及結果

2.6 熵權法應用[8-11]

2.6.1 數據歸一化處理[12]本研究中的指標數據包含不同的量綱,變量間的差別較大,需要將各個變量的數據均線性變換至一個新的標尺上,因此需要對數據進行歸一化處理。設多指標決策問題的項目對指標的值為(i=1,2,…m;j=1,2,…n)(m、n分別為項目數、評價指標數),則形成原始矩陣:

越大越優型指標和越小越優型指標分別按照公式(1)和公式(2)進行歸一化處理。

(1)

(2)

2.6.2 概率矩陣轉換 將原始數據矩陣R=(aij)m×n轉化為概率矩陣P=(pij)m×n,在信息熵公式中pij為某個信息的概率,滿足 0≤pij≤1,因此原始矩陣R=(aij)m×n做歸一化處理后,以公式(3)轉化為評價指標的概率矩陣,其中,pij表示第j個指標下第i個項目的概率。

(3)

(4)

(2)第j個評價指標的熵權定義為wj

(5)

2.6.4 綜合評分計算 綜合評分計算見公式(6)。

(6)

2.7 實驗結果及分析

實驗數據的熵值、差異系數及指標權重的計算結果見表4;綜合評分結果見表3;方差分析結果見表5。

表4 熵值、差異系數及指標權重的計算結果

表5 方差分析

由表3可知,各因素對綜合指標影響主次順序為Ⅲ>Ⅱ>Ⅰ,即干燥溫度>乙醇濃度>藥輔比。由表5的方差分析結果可知,實驗數據具有統計學意義,干燥溫度、乙醇濃度、藥輔比對顆粒的成型均有影響,綜合直觀分析結果和方差分析結果,最優工藝為Ⅰ2Ⅱ1Ⅲ2,即藥輔比1∶1,乙醇濃度為90%,干燥溫度為60℃。

2.8 成型工藝驗證實驗

按處方量稱取藥材3份,按照優化所得工藝,制備3批樣品,進行驗證,實驗結果見表6。

表6 成型工藝驗證實驗結果

驗證實驗結果表明,顆粒成型性、溶化性、堆密度、休止角良好,工藝穩定可靠。

3 討論

本實驗探究了扶正屏風顆粒的成型工藝,以浸膏粉與輔料比、乙醇濃度和干燥溫度3個因素為考察因素,以成型性、溶化性、堆密度以及休止角為考察指標,采用了正交設計實驗方法。各因素對綜合指標影響主次順序為干燥溫度>乙醇濃度>藥輔比,實驗數據具有統計學意義,干燥溫度、乙醇濃度、藥輔比對顆粒的成型均有影響,綜合直觀分析結果和方差分析結果,最優工藝為浸膏粉與輔料比1∶1,乙醇濃度為90%,干燥溫度為60℃,并進行了驗證實驗,工藝基本穩定可行。制備所得顆粒劑顏色均一,顆粒均勻,無結塊現象。

熵權法在工藝優選方面較為成熟,算法簡單,實用性強,賦權更加客觀,可信度也高,能很好的反應指標的區分能力,對多指標的數據處理和評價具有一定的優勢[13]。本研究采用熵權法優選的工藝,通過實驗驗證和后期的中試生產實踐,說明了熵權法所優選的工藝穩定可靠。

扶正屏風顆粒原處方基于玉屏風散進行加減化裁,在益氣扶正的基礎上,密切結合甘肅當地新冠病毒感染患者的個人體質、病情特點、流行病學因素、地理環境,“四因治宜”,具有地區特色,針對不同的人群有不同的治療和預防方案,以防為主,充分發揮了中醫“治未病”思想[14],通過實驗研究,進行了劑型改良,方便患者攜帶與服用,值得推廣應用。