針刺聯合普瑞巴林治療CIPN療效觀察

李雪梅,張輝連,羅 浩,井海亮,蔡 懿

(1.重慶市綦江區中醫院,重慶 401420;2.重慶市綦江區人民醫院,重慶 401420;3.南京鼓樓 醫院鹽城分院,江蘇 鹽城 224003;4.成都中醫藥大學附屬醫院,四川 成都 610072)

化療相關性周圍神經病變(Chemotherapy-Induced peripheral neuropathy,CIPN)是指化療藥物引起的四肢末梢神經病變,主要以肢體遠端對稱性感覺和植物神經功能障礙為主,表現為疼痛、麻木和對溫度的過度敏感[1]。CIPN是化療后常見的毒副反應之一,其常見誘發藥物有紫杉醇、鉑類、沙利度胺和長春花堿等。化療患者并發CIPN時,常通過減少化療藥物劑量、更換化療方案以避免神經毒性進一步加重,這無疑降低了患者治療療效及依從性。盡管相關研究采用甲鈷胺、維生素、度洛西汀等藥物防治,但收效甚微,且部分治療方法易引起惡心嘔吐等反應,整體上并未使患者獲益,因此尚無業內統一的CIPN預防及治療方法[2]。《金匱要略》記載:“血痹,陰陽俱微,寸口關上微,尺中小緊,外證身體不仁,如風痹狀?！睆闹嗅t學看,CIPN當屬“血痹”范疇,多與血瘀和絡阻相關[3],應以化瘀通絡為主要治療原則,有學者使用化瘀通絡方藥治療CIPN,療效較好[4]。針灸作為中醫藥重要治療措施,相較于內服中藥更加簡便、靈活[5]。因此,本研究旨在觀察針灸治療CIPN的臨床療效,為臨床治療CIPN提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

2021年6月-2022年8月,在重慶市綦江區中醫院腫瘤科住院患者中,收納符合CIPN診斷標準的患者共49例,按照患者意愿分為試驗組和對照組,試驗組25例,對照組24例,對照組因1例患者疾病進展失訪而最終納入23例。本研究通過重慶市綦江區中醫院倫理委員會審查,倫理號:綦中醫倫理2021年第5號。

1.2 病例診斷標準

參照美國國立癌癥研究所通用毒性判定標準(NCI-CTCAE V5.0)中關于化療藥物致周圍神經損傷的診斷標準:0級:無癥狀;Ⅰ級:感覺麻木包括針刺感,或出現腱反射消失,不影響功能;Ⅱ級:感覺缺失或感覺麻木包括針刺感,影響功能,但不影響日常生活活動;Ⅲ級:感覺缺失或感覺麻木包括針刺感,影響日常;生活活動;Ⅳ級:長期感覺缺失,影響功能。

1.3 納入標準

①符合CIPN的診斷標準,分級在Ⅰ級～Ⅲ級之間;②接受本研究相關治療者;③年齡在18～75歲、癌種不限、化療藥物種類、給藥方式和劑量不限;④預計生存周期大于3個月;⑤PS評分在0～2分之間。

1.4 排除標準

①孕產婦或有針灸治療禁忌者;②存在認知功能障礙者;③治療期間服用研究規定外治療CIPN的藥物者。

1.5 剔除及失訪標準

①主動退出研究者;②更換化療方案,使用藥物非紫杉類、鉑類及沙利度胺;③患者失訪。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 口服普瑞巴林膠囊(輝瑞制藥有限公司,規格75mg/粒,產品批號:FN6572,批準文號:J20160021),每次75mg,2次/d,2周為1療程,共兩個療程。

2.1.2 試驗組 在對照組基礎上加用普通針刺(使用一次性無菌針灸針,生產企業:長春愛康醫療器械有限公司;技術編號:吉械注準20172270314;規格:0.25mm×40mm),選取雙側太淵、血海、足三里、合谷8個穴位,穴位定位參照《經穴名稱與定位》(GB/T12346-2006),刺入后,采用平補平瀉手法,留針15～20min,每2周中第1周針刺4次,停針1周,兩周為1療程,共兩個療程。

2.2 觀察項目及方法

2.2.1 CIPN分級療效 根據NCI-CTCAE V5.0進行CIPN分級,擬定療效評定標準。完全緩解:癥狀分級降至0級;有效緩解:不屬于完全緩解和無效中的其他病例;無效:癥狀分級無變化甚至加重。總有效率(%)=(完全緩解例數+有效緩解例數)/組內總例數×100%。

2.2.2 CIPN20量表評分 使用化療藥物周圍神經毒性評價量表(EORTC QLQ-CIPN20)評估CIPN患者感覺神經、運動神經和自主神經損傷后癥狀表現及對生活的影響。共包含20個條目,每個條目分1～4等級,依次表示“無”“偶爾”“經?！薄胺浅ｎl繁”,分值分別記為“1”“2”“3”“4”。根據患者自述評分,得分越高,則生活質量越差。

2.2.3 疼痛數字評分量表(NRS)評分 通過疼痛數字量表(NRS)評估患者CIPN主觀疼痛程度。該量表將評分標準從0～10分為11級。0代表無疼痛,10代表劇烈的疼痛。根據患者自身感覺,選擇相應級別代表自己的疼痛,得分越高疼痛越嚴重。

2.3 統計學方法

3 結果

3.1 基線資料比較

研究過程中,對照組因疾病進展失訪剔除1例患者,最終納入48例患者,其中,試驗組25例、對照組23例。兩組受試者的年齡、性別、腫瘤類型、腫瘤分期、化療方案、治療前CIPN分級等比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1、表2。

表1 兩組性別、年齡、腫瘤類型及分期基線資料比較 (n)

表2 兩組化療方案和CIPN分級基線資料比較 (n)

3.2 周圍神經病變分級改善療效比較

治療后,試驗組患者癥狀分級為0級10例,Ⅰ級10例,Ⅱ級3例,Ⅲ級2例;對照組患者癥狀分級0級6例,Ⅰ級6例,Ⅱ級7例,Ⅲ級4例。其中,試驗組Ⅰ級降至0級7例,Ⅱ級降至0級3例,Ⅱ級降至Ⅰ級7例,Ⅲ級降至Ⅰ級2例,Ⅲ級降至2級1例,有效人數20例,無效5例;對照組Ⅰ級降至0級5例,Ⅱ級降至0級1例,Ⅱ級降至Ⅰ級2例,Ⅲ級降至2級1例,有效人數9例,無效14例。試驗組患者癥狀改善總有效率為80.00%,高于對照組患者總有效率的39.13%,兩者比較,差異有統計學意義(P<0.003 8)。見圖1。

圖1 試驗組與對照組治療結局柱狀圖

3.3 CIPN 20量表評分比較

組內比較:試驗組患者治療后CIPN 20量表評分明顯低于治療前評分,差異具有顯著統計學意義(P<0.01);對照組治療后CIPN 20量表評分與治療前比較,差異無統計學意義(P>0.05)。組間比較:治療前,試驗組與對照組CIPN20基線評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后試驗組CIPN20評分低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 試驗組與對照組CIPN量表評分表 分)

3.4 疼痛數字評分量表(NRS)評分比較

組內比較:試驗組患者治療后NRS評分明顯降低,結果比較,差異有統計學意義(P<0.05);對照組患者治療后NRS評分降低不明顯,結果比較,差異無統計學意義(P>0.05)。組間比較:兩組基線NRS評分大致相同,差異無統計學意義(P>0.05);試驗組患者治療后NRS評分低于對照組,結果比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 試驗組與對照組NRS量表評分

4 討論

CIPN的發病機制復雜,目前主要有4種機制途徑:一是神經傳導速度異常?；熕幏e聚在背根神經節(DRG)神經元和神經末梢,致使激活轉錄因子-3(ATF-3)的表達增加,四肢IENNf密度降低,進而神經傳導速度異常。二是化療藥物還可提高外周傷害感受器的興奮性并降低閾值。神經元的電生理活動有賴于離子通道的參與,電壓門控鈉、鉀和鈣離子通道,以及瞬時受體電位(TRP)家族的穩健激活,在疼痛CIPN的病理學中起關鍵作用。例如,化療使鈉通道異常,可誘發熱/冷疼痛反應。三是化療藥物可誘發炎癥級聯反應的激活并促進大量炎癥細胞因子和趨化因子的釋放。研究發現,腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-8和趨化因子C-C基序配體2(CCL2)可促進CIPN進展。四是化療對神經系統的氧化應激損傷。化療的抗腫瘤作用之一是產生活性氧(ROS)以誘導癌細胞凋亡,ROS在殺傷腫瘤細胞的同時,亦會影響外周和脊髓神經系統神經元的生物能量代謝,激活離子通道,并促進炎癥事件的發生,最終導致神經神經元凋亡和結構損傷,包括微管破壞和脫髓鞘[6]。研究表明,針灸對神經系統具有多方面調節作用,如針刺足三里可改善神經傳導[7]。且針刺可通過靶向Bax防止神經元凋亡,并抑制大鼠脊髓損傷后鈉通道Nav 1.3的表達[8]。同時,可減少外周和脊髓中的促炎細胞因子[9],其可降低周圍神經病變患者血清TNF-α與IFN-γ水平[10]。有研究證實,針灸可抑制小膠質細胞中ROS誘導p38MAPK和ERK活化,進而緩解大鼠脊髓損傷后的神經性疼痛[11]。因此,針灸治療CIPN亦可能存在多機制聯合作用效應。

《諸病源候論》卷一載:“血痹者,由體虛邪入于陰經故也。血為陰,邪入于血而痹,故為血痹也”,古人認為血痹是邪入血分而成的痹癥,化療藥物屬于有毒之品[12]。其可作為外邪閉阻血絡,產生血瘀,進而產生刺痛、麻木、冷熱感覺異常[13]。目前,治療CIPN主要以口服藥物為主,如度洛西汀、普瑞巴林、加巴噴汀、甲鈷胺[14],但大多療效甚微,且存在一定毒副作用。且若患者化療后出現嚴重的嘔吐等胃腸道反應,服藥則更為困難,而CIPN如不及時干預可存在嚴重的并發癥,影響患者后續的治療及生存質量。針灸具有疏經通絡化瘀、扶正祛邪之用[15],因此針灸治療周圍神經病變無疑具有不可替代的優勢。CIPN病位在肢體末梢,屬于中醫學皮毛的范疇,《素問·痿論》云:“肺主身之皮毛”,太淵穴,為手太陰肺經的輸(腧)穴,輸穴分布于掌指或跖趾關節之后,經氣漸盛,可見太淵穴是經氣較為充盈的穴位之一,具有扶正祛邪、通調血脈的作用[16];手陽明大腸經是肺經的表經,且合谷與肺經的絡脈直接相通,合谷穴,出自手陽明大腸經,為大腸經原穴,為大腸經原氣所輸注之處,通經活絡、舒筋利節之力甚強;中醫學五行學說中肺屬金,脾屬土,土能生金,脾在體合肌肉而主四肢,四肢的病變常與脾經相關,血海穴,出自足太陰脾經,是四海之一,又稱十二經之海,為氣血匯集之處,是氣血輸注出入的重要穴位,具有行氣活血的作用[17];脾胃乃后天氣血生化之源泉,足陽明胃經為多氣多血的經絡。足三里穴是足陽明胃經合穴,合穴似江河水流匯入湖海,具有溫通活血、疏經通絡改善血液運行的作用[18]。太淵、血海、足三里、合谷諸穴合用,相輔相成,共奏活血化瘀、舒經通絡之功。這與相關研究發現太淵、血海、合谷及足三里為治療CIPN高頻穴位的規律一致[19]。

本研究通過對比針灸聯合普瑞巴林和單純普瑞巴林治療CIPN的療效發現,聯合針灸的有效率高于單純普瑞巴林治療組,可見,運用針灸臨床治療CIPN具有一定應用優勢。且太淵、血海、足三里、合谷四穴均位于四肢,安全性高。針灸作為中醫藥重要治療措施,在治療腫瘤患者中與化療藥物共用,可起到增效減毒的作用[20],臨床可操作性強。針灸刺激人體局部加速血液運行,增加局部細胞的能量代謝,影響細胞內外離子通道的交換[21],可明顯緩解患者的麻木、刺痛等感覺。本研究發現,針灸治療CIPN臨床療效明顯,未增加患者的不良反應,實用性高,可為臨床治療CIPN提供參考。