史哲新教授治療老年急性髓系白血病用藥規律探析： 基于數據挖掘技術

杜陽帆,閆理想,郭江水,史哲新*

(1.天津中醫藥大學第一附屬醫院,天津 300193;2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心,天津 300193)

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是老年人群常見的血液系統惡性疾病。2021年美國國立綜合癌癥網絡統計結果顯示超過半數的AML患者年齡≥65歲[1],同時,年齡≥60歲為該病的獨立預后不良因素[2]。老年AML易繼發于其他血液系統惡性疾病,復雜染色體核型檢出率高,多藥耐藥基因表達率高;且老年人基礎疾病多、臟器功能衰退、骨髓儲備功能不佳,采用標準化療及誘導治療常無法取得良好的治療結果。加用中藥治療該病填補了單純西藥治療的不足,中藥在改善患者基礎狀態、緩解化療副作用和預防復發等方面具有優勢。本課題前期研究證實加用中藥湯劑治療老年AML確能提高臨床療效、減少不良事件的發生[3-4]。

史哲新教授是天津中醫藥大學第一附屬醫院血液科主任醫師,博士生導師,國家中醫藥管理局重點學科、國家中醫藥管理局重點專科學科帶頭人,第三批全國優秀中醫臨床人才,從事中西醫結合血液內科臨床、科研和教育工作三十余年,在老年AML治療方面有著豐富的臨床經驗,作為帶頭人完成《老年急性髓系白血病(非急性早幼粒細胞白血病)中西醫結合診療專家共識》的制定,確立了老年AML的中西醫結合分層治療辦法。本研究整理史哲新教授治療老年AML的中藥處方,通過數據挖掘方法總結史教授治療老年AML的經驗及學術思想,以期為臨床提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方來源

收集2020年9月-2022年9月于天津中醫藥大學第一附屬醫院史教授門診就診的老年AML患者的中藥處方資料,錄入Microsoft office Excel建立數據庫,由雙人核對保證數據的完整性與準確性。

1.2 診斷與納排標準

急性髓系白血病診斷參照《血液病診斷及療效標準(第四版)》[5],納入符合AML診斷標準、年齡≥60周歲的患者。排除急性早幼粒細胞白血病,及病歷資料不全的患者。

1.3 中藥名稱規范

中藥飲片名稱根據《中華人民共和國藥典(2020年版)》一部[6]及《中藥學》[7]進行規范化處理,并區別同一藥材的不同飲片,如“地黃”規范為“生地黃”,與“熟地黃”相區別;“北敗醬”規范為“敗醬草”;“炒白術”規范為“麩炒白術”等。

1.4 數據處理

應用Microsoft office Excel軟件對數據庫中的藥物進行頻次頻率統計及性味歸經統計;應用IBM SPSS Statistics 26.0軟件對藥物進行聚類及因子分析;應用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對藥物進行關聯規則分析并繪制模型圖。

2 結果

2.1 藥物頻次分析

共收集到中藥處方133首,涉及中藥藥味125味,總用藥頻數2 461次,平均每首方劑用藥19味。其中,使用頻次前30位的中藥飲片見表1,頻次前3位的中藥飲片分別是炒雞內金、茯苓和茜草、白花蛇舌草和全蝎。參照由凌一揆主編的《中藥學》[7]對高頻藥物進行分類整理,發現涉及10類藥物,其中使用最多的為補虛藥,其后依次是止血藥、利水滲濕藥等。見表2。

2.2 性味歸經分析

對錄入的中藥進行屬性統計,結果顯示,藥性以寒性使用頻次最多,其次依次為平、溫、涼、熱;藥味以甘味使用頻次最多,其次依次為苦、辛、淡、澀、酸、咸;歸經以入脾經頻次最多,其次依次為肺、肝、胃、心、腎、小腸、膀胱、大腸、膽、三焦、心包。見圖1。

圖1 中藥性味歸經雷達圖

2.3 關聯規則分析

對使用頻次由高到低排序的前30味高頻中藥進行基于Apriori算法的關聯規則分析,設置最低條件支持度為40%,最小規則置信度為95%,設定前項數為2,關聯規則“前項→后項”,按置信度從高到低排序得到9個核心三藥組合:清半夏、白花蛇舌草→陳皮,清半夏、全蝎→陳皮,仙鶴草、側柏葉→茜草等,見表3。設置最低條件支持度為50%,最小規則置信度為85%,設定前項數為1,關聯規則“前項→后項”,按支持度從高到低排序得到9個核心藥對:白花蛇舌草→全蝎,全蝎→白花蛇舌草,陳皮→清半夏等,見表4。所有規則提升度均>1,表明各藥物組合均存在良好關聯性。

表3 三藥組合關聯規則分析

表4 藥對關聯規則分析

設置弱鏈接上限為10、強鏈接下限為30,繪制網絡圖,展示藥物關聯規則及其鏈接強弱程度,關聯網絡圖中線條顏色深表示藥物間關聯度高,同時出現的可能性大,見圖2。由圖2可見有較強相關性的藥物是全蝎、黨參片、白花蛇舌草、清半夏、陳皮、茯苓、茜草、炒雞內金。

圖2 藥物關聯規則網絡圖

2.4 聚類分析

對用藥頻數排序前30位的高頻藥物進行系統聚類,方法選擇組間連接及皮爾遜相關性,設置最小聚類數為2、最大聚類數為10,得到聚類分析樹狀圖,見圖3。據圖3顯示,當類間距為22.5時,30味藥物可形成5個聚類處方,分別是A1:焦六神曲、焦麥芽、火麻仁、側柏葉、仙鶴草、茜草、白茅根;A2:黃芪、當歸、蒲公英、澤瀉;A3:酒女貞子、墨旱蓮、白花蛇舌草、全蝎;A4:制遠志、麩炒白術、黨參片、炒雞內金、酸棗仁;A5:甘草片、首烏藤、陳皮、清半夏、三七粉、茯苓、姜厚樸、北柴胡、麩炒枳殼、茵陳。

圖3 高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.5 高頻藥物因子分析

對用藥頻數前20位的高頻藥物進行因子分析,KMO和巴特利特檢驗顯示:KMO值0.512,巴特利特球形度檢驗近似卡方1 199.601,自由度190,顯著性0.000,差異有統計學意義,說明數據適合進行因子分析。選擇主成分分析,生成碎石圖,可得6個特征值>1的公因子,見圖4,累積方差貢獻率為67.736%。進行最大方差法因子旋轉,設置載荷系數絕對值>0.4,得到旋轉后的成分矩陣,提取出6個公因子列表展示,見表5。并得到根據旋轉元件矩陣生成的旋轉空間組件圖,見圖5。

圖4 高頻藥物因子分析碎石圖

圖5 高頻藥物因子分析旋轉空間組件圖

表5 高頻藥物公因子成分

3 討論

現代中醫將急性白血病稱為“急髓毒”“骨髓癌”,認為其發生與毒邪相關,核心病機為正氣虛損、內邪滋生、邪毒內侵而致病[8,9],以髓毒為病理基礎,正虛為發病關鍵。史哲新教授認為,老年AML的治療當以扶助正氣、補益虛損為根本,正盛則可以退邪;又以攻克邪氣、清除髓毒為關鍵,攻邪則正得以安;同時調攝血液防止出血,結合患者刻下癥加減用藥。本研究總結史教授辨治老年AML的經驗和用藥特點如下。

3.1 益氣健脾,扶正氣以制毒邪

因年老體衰,正氣懈惰,老年AML患者面臨著毒邪膠著難祛,進一步損傷機體,復發難治率高,化療等峻猛攻伐的治療手段難以堅持應用的問題。針對此,史教授以益氣健脾法為主治療,輔以和胃、補陰之法,以扶助正氣、補益虛損。益氣健脾、補益中焦可使氣血化生有源,補后天之本充養一身之正氣,用以抵抗毒邪;和胃之法助脾消化,一方面加強中焦補益作用,另一方面可助藥物吸收;補陰之法可資陰血、養骨之膏髓,亦能改善化療傷陰傷血的副作用。

所用藥物平、溫二性占比高,甘味最多,歸脾經最多。高頻藥物分類得到常用的益氣藥物黨參、黃芪、甘草片、麩炒白術,常用健脾和胃藥物炒雞內金、茯苓、陳皮、清半夏、焦三仙等。結合關聯規則、聚類及因子分析可得益氣健脾的常用藥對為黃芪-當歸、陳皮-清半夏、黨參片-麩炒白術、黃芪-炒雞內金、茯苓-甘草片等,常用補陰藥對為酒女貞子-墨旱蓮。黃芪、當歸二藥為經典方劑當歸補血湯的主要成分,《醫方考》言:“補血湯者,有形之血不能自生,生于無形之氣故也。《內經》曰‘陽生陰長’,是之謂爾。”當歸補血湯補氣以鼓動血脈,補陽生陰助好血化生,使正氣得到充養。參、苓、術、草四藥組成四君子湯,《醫方考》言其“四藥皆甘溫,甘得中之味,溫得中之氣,猶之不偏不倚之君子也”,四君子湯為益氣健脾第一方,是扶助正氣、改善機體基礎條件的良方。陳皮、清半夏則取意于二陳湯,是燥濕化痰、理氣和中的基礎藥對,助中焦運化。女貞子、墨旱蓮為二至丸,滋陰養血、清補肝腎、益髓填精,二藥配合,益下榮上,為平補精髓的佳方。臨床診療中史教授常將以上幾首基礎方合用共奏扶正補益之效。

3.2 解毒,清髓毒而養正氣

扶正祛邪、清除癌毒是治療惡性腫瘤的主要治則[10]。老年AML髓毒難清是亟待解決的重要問題,但由于老年人體質不似青壯年之盛壯,治療時不可急功近利迅猛攻伐,必以扶助正氣與祛除邪氣并重,使邪去正復方可療愈,因而解毒之藥選取須精簡高效。

結合高頻藥物關聯規則、聚類及因子分析可得最常用解毒抗癌藥對:全蝎-白花蛇舌草。全蝎為中醫“以毒攻毒”理念的典型例證,正所謂毒邪深則非攻不可,用有毒藥物借其峻猛之性以攻邪,借藥毒對抗癌毒。本病髓毒位深難及,治療運用全蝎性峻力猛行竄之特性則可直達病所。現代藥理研究證明蝎毒多肽作為中藥全蝎中的有效成分可直接影響白血病干細胞活性,抑制增殖,誘導其分化與凋亡[11-12],從而控制疾病。白花蛇舌草為草本清熱解毒治療癌病的代表,其性寒涼,味甘、苦,用于本病常出現的毒熱熾盛證有良好效果。現代臨床將其用于多種惡性疾病均有獲益[13],現代藥理研究也證實白花蛇舌草具有抑制腫瘤細胞增殖、抗癌抗炎的作用[14-15]。史教授治療本病時常以此藥對為清熱解毒、消散痼疾的基礎藥對。

3.3 止血調血,控血液而護元真

貧血、出血是白血病常見的臨床現象,老年患者骨髓儲備不佳、血管狀態不好,常表現為更難恢復的骨髓抑制和更多的出血意外,重要臟器的出血意外會危及患者生命,因而止血調血在治療中非常重要。

結合因子分析F1、聚類及關聯規則分析可以得到最常用止血藥物組合為茜草、側柏葉、仙鶴草、白茅根、三七粉,與傳統止血方劑茜根散相比,本藥物組合取止血之意而去滋養之性,不用阿膠、地黃等氣味厚重之品,恐其性戀邪;又在止血藥物選用時側重選帶有祛瘀作用的藥味,意在調控血液。皮下出血即為離經之血,為瘀血,唐容川《血證論》有言:“凡系離經之血,與營養周身之血已睽絕而不合,此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化權,故凡血證,總以祛瘀為要。”此瘀血因出血而得,因此不可用桃仁、紅花等活血之品祛瘀,只可止血,兼以祛瘀。茜草、三七等品尤為合適,止血而不滯血,祛瘀而不傷正。此外,養心也是調攝血液的重要部分,六十歲心氣始衰,難以控攝血液,久病氣血不足也會損傷心氣,史教授常用當歸、制遠志、炒酸棗仁、首烏藤等藥物以養心安神,使心得養以調控血液,并可改善患者因貧血產生的心悸不寐等不適癥狀。

3.4 用藥特色中正平和、動靜結合

本研究統計結果顯示藥物寒熱屬性比例相差不大,并多選用平性藥物,藥味以甘、苦、辛、淡為多,體現出遣方用藥的佐治與平衡,全方不過寒過熱,而是和緩補虛以扶正、量體攻伐以祛邪,契合老年患者體質與狀態。補虛扶正時常用當歸補血湯、四君子湯、二陳湯、二至丸化裁;攻邪之時常以毒攻毒與清熱解毒二法結合,用全蝎、白花蛇舌草等藥物,解毒抗癌而防傷正。寒溫相佐、攻補結合,表現出中正平和的用藥特點。

方中常加用動藥如柴胡、麩炒枳殼、姜厚樸以行氣,澤瀉以利水滲濕,可助中焦運化,達到補而不滯的目的;在攻邪時,全蝎等蟲類藥物的走竄捜剃之動力可松透病根,解毒而消散痼疾[16]。另外,止血時注重止而不滯,常用茜草、三七、仙鶴草等藥物以調血祛瘀,均體現出動靜結合的特點。

4 結語

綜上所述,史哲新教授治療老年AML時,主要以益氣健脾來扶正,解毒抗癌以祛邪,兼以止血調血法調攝血液改善狀態,用藥具有攻補兼施、中正平和、動靜結合的特點。本研究通過中藥處方數據挖掘,總結史哲新教授治療老年AML的用藥規律及學術思想,以期為疾病的治療提供參考依據。