金威爾教授治療糖尿病性視網膜病變處方用藥分析

賴思藝,邱心悅,金威爾,劉光輝*

(1.福建中醫藥大學附屬人民醫院,福建 福州 350004;2.福建中醫藥大學 第一臨床醫學院, 福建 福州 350004;3.福建中醫藥大學 中西醫結合眼科研究所,福建 福州 350004)

糖尿病性視網膜病變(Diabetic retinopathy,DR)是一種嚴重的微血管病變,為不可逆性致盲眼病,是成年勞動力致盲的主要原因之一[1]。隨著人民生活水平的提高,飲食結構的改變,DR的患病人數快速增長,對于人民的視覺健康危害極大。當前DR的臨床治療方案包括玻璃體腔內注射血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)抗體、激光光凝、抗氧化藥物治療、玻璃體切除術等。然而上述方案均存在一定的局限性[2-3],亟待發掘新療法。中醫藥在預防DR發生和延緩進展中發揮著重要作用[4],分析名老中醫臨床治療DR的經驗,發掘其處方用藥規律對于DR防治具有重要意義。福建中醫藥大學附屬人民醫院金威爾教授系福建省名老中醫,在近六十載的眼科臨床工作中積累了豐富的DR診治經驗。本研究收集了金威爾教授治療DR的中藥處方,基于中醫傳承輔助平臺軟件,借助數據挖掘技術對其中的用藥規律進行總結分析,以期為DR治療遣方用藥提供思路與參考,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源

收集2012年12月1日-2022年9月30日金教授在福建中醫藥大學附屬人民醫院眼科門診治療DR的處方。

1.2 納入標準

①明確診斷為DR并具有中藥處方;②處方信息具體完整;③隨診2次及以上;④組方藥味相差小于三味的方劑只納入1次。

1.3 排除標準

①處方中藥物少于3味;②用藥方式為非口服方法,如熏眼、外敷等。

1.4 中藥標準化處理

參考《中醫大詞典》[5]標準化處理處方中的中藥名稱。因產地、炮制方法不同而名稱不同,但功效未變者統一藥名,如淮山藥記錄為山藥;反之則區別記錄,如生地黃、熟地黃;對別名藥物標準化處理,如墨旱蓮、旱蓮草統一為墨旱蓮。

1.5 數據處理與分析

由專人將經過篩選與處理后的方藥錄入中醫傳承輔助平臺(V2.5)的“方劑管理”模塊中建立DR處方數據庫,由另一研究者校對數據以確保準確性。使用平臺的“數據分析”“統計報表”模塊對中藥的頻次、性味歸經、關聯規則、組方規律等方面進行分析,得出結果并繪制成三線表、柱形圖、餅圖或折線圖進行展示。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共有11 645條處方,最終篩選出符合條件的處方327首,包含170味中藥。

2.2 數據統計結果

2.2.1 藥物頻次分析 170味中藥累計頻次5 485次,按頻次降序排列,頻次≥70次的中藥共計24味,排名前五位由高到低依次為黃芪(292次,5.32%),蒼術(280次,5.10%),玄參(275次,5.01%),茯苓(244次,4.45%),生地黃(243次,4.43%)。具體結果見表1。

表1 藥物頻次統計

2.2.2 中藥藥性分析 藥性總頻次5 410次,寒性藥物使用位居第一,共1 862次(34.42%);其次為溫性1 475次(27.26%),另外平性1 186次(21.92%),涼性626次(11.57%),熱性261次(4.82%)。詳見圖1。

圖1 中藥藥性頻次統計

2.2.3 中藥藥味分析 藥味總頻次8 953次,以甘味藥最多,共3 576次(39.94%),苦味藥2 710次(30.27%),辛味藥1 580次(17.65%),咸味藥612次(6.84%),酸味藥407(4.55%),澀味藥68次(0.76%)。詳見圖2。

圖2 中藥藥味頻率統計

2.2.4 中藥歸經分析 歸經總頻次13 912次,其中肝經用藥頻次最高,為3 021次(21.72%),其次為脾經2 315次(16.64%),腎經2 032次(14.61%),肺經1 799次(12.93%),胃經1 732次(12.45%),心經1 685次(12.11%),膀胱經438次(3.15%),膽經279次(2.01%),心包經265次(1.90%),大腸經239次(1.72%),小腸經100次(0.72%),三焦經7次(0.05%)。詳見圖3。

圖3 中藥歸經統計

2.2.5 中藥組方關聯規則分析 設置支持度≥100,置信度≥0.9,得到用藥模式組合(表2)及組方關聯規則分析(表3),藥物之間關聯網絡圖(圖4)。頻次排名前五的藥物模式分別為:“玄參,蒼術”“黃芪,蒼術”“玄參,黃芪”“玄參,黃芪,蒼術”“生地黃,黃芪”。按規則置信度降序排名前五的藥物組合分別為:“黃芪,玄參→蒼術”“玄參→蒼術”“生地黃,黃芪→玄參”“丹參,蒼術→玄參”“生地黃,茯苓→枸杞子”。

圖4 藥物關聯網絡圖

表2 常用中藥用藥模式組合(支持度≥100,置信度≥0.9)

表3 常用中藥關聯規則分析(按規則置信度排序)

3 討論

DR是由長期高血糖導致的視網膜微血管病變,是糖尿病最常見且最嚴重的并發癥之一[6]。其主要病理改變包括血管內皮細胞功能障礙、血-視網膜屏障滲透性增大、毛細血管閉塞、視網膜缺血缺氧等,進而產生黃斑水腫、誘導新生血管生成,最終導致玻璃體積血,甚至牽拉視網膜導致視網膜脫離[1,7]。DR是一種難治性視網膜疾病,為不可逆性致盲眼病,患病人群廣泛。目前DR的臨床治療方法多種多樣,減緩了DR對視功能的損害,但這些方法均存在一定的局限性[2-3],有待尋求更為理想的治療方式。中醫藥在DR治療中的作用日益受到重視,基于“整體觀念、辨證論治、未病先防、既病防變”等中醫理論,長期以來中醫藥在預防DR發生和延緩DR發展方面取得了良好效果[4]。分析名老中醫臨床治療DR的經驗,發掘其中處方用藥規律對于中醫眼科傳承及臨床DR防治具有重要意義。

DR伴隨著“消渴”出現,現代中醫眼科學將其稱為“消渴目病”或“消渴內障”。承于消渴病機,DR的病因病機被認為是“氣陰兩虛遷延至肝腎虧虛,最終發展為陰陽兩虛”[8]。金教授強調清陽清竅相關學說,對于DR的病因病機具有獨到的見解。其認為清陽為包含氣血津液等在內的維持五官諸竅等人體組織器官生理活動所需要的精微物質,濁陰泛指人體重濁、性降、內守的物質,生理性者如糞、尿等,病理性者如水濕、痰飲、瘀血等[9]。清升濁降是人體正常的生理狀態,清濁升降失常則是出現病理狀態的主要原因。金教授推崇清陽清竅相關學說的相關主張:目居高位,結構精細,受清陽所養、以通為用;清濁升降失常,致精微給養不足、濁陰滯留目竅,則生目疾[9-10]。DR發病亦可責之于清濁升降失常[11]。五臟受損,清陽不升,目竅功能失司為DR之本,痰濕、水飲、瘀血等濁陰異常積存于目是DR之標。如《審視瑤函》所云:“五臟六腑一病,則濁陰之氣不得下,清陽之氣不得上……故其走上而為目之害也。”[12]結合DR“氣陰兩虛夾瘀”之病機,金教授認為糖尿病視網膜病變包括氣陰兩虛夾瘀證、肝腎陰虛證、脾虛氣弱證[11]。

本次研究通過對金教授治療DR方劑中藥物頻次進行統計,所得24味高頻中藥以補益、活血祛瘀、涼血滋陰、利水滲濕為主。五臟受損,氣血陰陽失調,升降失常,精血津液不得上行濡養目竅;氣虛則血難行,瘀滯絡脈,目系阻塞,目視瞻功能失司,因而視物模糊為糖尿病視網膜病變最常見癥狀。補益藥調補臟腑,化生精微,使升清有源;又益氣健脾,使升清有力,目竅得養。阻于目系之瘀血一方面需得益氣推動血行以消散瘀血,另一方面依賴活血祛瘀之品祛瘀明目。除瘀血外,金教授認為DR眼底出血依據“離經之血雖清,鮮血亦是瘀血”[13],不論出血顏色,皆應以活血祛瘀之品佐止血藥治之。DR多見氣陰兩虛夾瘀,加之病久則燥熱內生,故常佐涼血滋陰之品。另外,DR常并發黃斑水腫,而黃斑水腫成因多為痰濕、水飲積聚于視衣,利水滲濕藥消散水濕,促進黃斑水腫吸收。

高頻中藥前五味依次為黃芪、蒼術、玄參、茯苓、生地黃。黃芪補氣、行滯通痹,令氣旺血行,消散瘀血等濁邪而通利目系。現代研究表明,黃芪多糖影響Akt-VEGF信號通路,減少糖尿病性視網膜上白細胞的黏附,減輕視網膜微血管損害[14];并下調視網膜VEGF水平,抑制視網膜新生血管形成[15]。蒼術、茯苓燥濕健脾,通過祛水濕、化痰飲肅降上擾目竅之濁。現代藥理學表明,蒼術素下調炎性因子表達[16],抑制糖尿病視網膜炎性反應;茯苓素促進機體水液代謝[17],對于減輕糖尿病黃斑水腫具有一定意義。玄參、生地黃涼血滋陰,玄參多糖、地黃低聚糖皆具有降血糖作用[18-19],從病因方面干預DR。玄參中的環烯醚萜苷類、苯丙素類成分具有抗炎、抗氧化作用[18],可用于控制糖尿病性視網膜的氧化應激損傷。

金教授治療DR用藥藥性主要是寒性、溫性、平性,藥味以甘、苦、辛居多。寒者涼血滋陰,溫者溫陽通絡、利水除濕,甘味能補能和,苦味降泄、燥濕堅陰[20-21]。“陰虛”是DR發病的重要因素,苦寒之品滋陰養目,又協助降泄濁陰之邪以維持目竅通明。DR病久燥熱內生,苦寒藥物清熱而護陰血。甘溫之藥補益氣血,化生精微滋養目竅,消散痰濁、水飲等濁陰之邪暢通目系,助目功能正常發揮。辛味行氣行血,血行則目絡不瘀。而平性藥物和合調平,調和目竅及周身氣血陰陽,恢復陰平陽秘[22]。在歸經方面主要為肝經、脾經、腎經,此與金教授對于DR的辨證分型相對應。

關聯規則分析結果顯示共24對高關聯藥物組合,頻次前五位分別為“玄參,蒼術”“黃芪,蒼術”“玄參,黃芪”“玄參,黃芪,蒼術”“生地黃,黃芪”,為“玄參,蒼術,生地黃,黃芪”四藥相配。組方關聯規則分析結果顯示置信度降序排名前五的藥物組合分別為:“黃芪,玄參→蒼術”“玄參→蒼術”“生地黃,黃芪→玄參”“丹參,蒼術→玄參”“生地黃,茯苓→枸杞子”。“玄參,蒼術”“生地黃,黃芪”為金教授的常用藥對組合。“玄參,蒼術”養陰生津、健脾祛濕,“生地黃,黃芪”滋陰涼血、補氣行血,發揮著益清陽、化濁陰的作用。另外,兩組藥對能夠降低血糖水平、增強血液攜氧能力,可改善視網膜缺血缺氧[23]。“玄參、蒼術、生地黃、黃芪”組合以益景湯為代表方,此方為金教授治療糖尿病視網膜病變的經驗方,由補陽還五湯化裁而成,起益氣養陰、活血明目之效,被用于治療DR氣陰兩虛夾瘀證。基礎研究表明此方可調節視網膜微循環,增強視網膜供血供氧,減輕黃斑水腫,抑制新生血管形成[24-25],臨床研究表明其治療DR效果優于單純激光光凝治療[26]。“生地黃、茯苓、枸杞子”組合以杞菊地黃湯為代表方,起滋腎養肝、養陰明目之效,對于DR肝腎陰虛證的療效優于單純激光光凝治療[27]。另外“黃芪、茯苓、白術”組合亦為金教授治療DR的常用組合,其以參苓白術散為代表方,起健脾滲濕之效,被用于治療DR脾虛氣弱證,治療效果優于單純激光光凝治療[28]。

綜上所述,金教授主張以升清降濁法論治DR,將DR病機概括為清陽不升、目竅失養,濁陰不降、目絡不暢,其中尤以氣陰不足、瘀血內阻為重。治療DR用藥常選甘溫、苦寒、辛散之品,以補肝益腎滋陰、活血祛瘀明目、健脾益氣祛濕為主,常用方劑為益景湯、杞菊地黃湯、參苓白術散等。金教授治療DR用藥具有鮮明的特色,本研究客觀挖掘其用藥規律,為臨床治療DR辨證分析及遣方用藥提供一定的思路。