中成藥治療高血壓合并冠心病的臨床研究證據評價?

井天月,崔梁瑜,李玉坤,王 郁,王嘉恒,韓學杰,王麗穎

(中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所,北京 100700)

高血壓是以體循環動脈壓升高為主要表現的心血管綜合征[1],冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱“冠心病”)是由于冠狀動脈硬化引起血管腔狹窄或阻塞,進而導致心肌缺血甚至梗死的心臟疾病[2-3]。近年來,高血壓和冠心病已成為心血管系統的兩大重點疾病,其發病率與死亡率呈逐年遞增趨勢[4]。高血壓作為冠心病的獨立危險因素,可以通過加快動脈粥樣硬化病變而影響冠心病的發展與預后[5-6],二者常合并出現[7-8],據研究表明,約60%～70%的冠心病患者伴有高血壓,而高血壓患者患冠心病的概率也較正常血壓人群高3～4倍[9],二者在病因學上亦有著密切聯系[10-11]。

中成藥是以中草藥為原料,在傳統中醫理論的指導下,結合現代制藥技術,將中藥材加工制備成如丸、散等不同劑型的中藥產品,具有性質穩定、方便攜帶的獨特優勢[12-13]。2021年國家醫保藥品目錄共收載藥品2 860種,其中中成藥有1 374種[14-15],可見中成藥在維護人民健康領域發揮著越來越重要的作用。目前中成藥治療高血壓合并冠心病的臨床研究頗多,然而其相關的證據評價卻較缺乏。本研究旨在對中成藥治療高血壓合并冠心病的既往臨床證據進行綜合與分析,并評價現有證據的質量和等級,以期為臨床實踐提供數據支持與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WF)、維普中文期刊服務平臺(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 8個數據庫,檢索式為(主題=高血壓合并冠心病)AND(主題=中西醫+中成藥+膠囊+片+散+丸+膏+丹+滴丸+顆粒+口服液),檢索時限為建庫起至2022年7月31日。

1.2 納入標準

中成藥治療高血壓合并冠心病的隨機對照試驗(RCT),語言為中文或英文;患者明確診斷為高血壓合并冠心病;對照組為常規西藥治療;觀察組在對照組常規治療的基礎上聯用中成藥;結局指標包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、臨床總有效率和不良反應發生率至少1項。

1.3 排除標準

會議論文、學位論文;干預措施和/或對照措施中包含2種及以上中成藥制劑;合并嚴重疾病或特殊類型高血壓患者;信息不全或數據有誤的研究;未按藥品說明書使用藥物的研究。

1.4 文獻篩選與資料提取

由兩名研究人員獨立進行文獻篩選,如有異議,向經驗豐富的第三人咨詢。依據PICOS原則,從研究對象、干預措施、對照措施、結局指標和研究設計5個方面提取文獻信息。

1.5 文獻質量評價

1.5.1 方法學質量評價 參考Cochrane推薦的隨機對照試驗偏倚風險評價工具(Risk of Bias 2, RoB2)對納入文獻進行方法學質量評價,評價內容包括隨機化過程中的偏倚、偏離既定干預措施的偏倚、結局數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚和選擇性報告結果的偏倚5個領域,將各領域劃分為“低風險”“偏倚風險不明”“高風險”3個等級。

1.5.2 報告規范質量評價 對照中藥復方臨床試驗報告的統一標準(簡稱“CONSORT-中藥復方”)對納入文獻逐一進行條目評價,包括25個一級條目和38個二級條目,根據研究者是否報告作出“是”和“否”的評價。以上評價均由兩名研究人員獨立完成,如遇分歧則由第三人決策。

1.6 證據綜合分析與證據質量評價

使用Review Manager 5.4軟件進行證據綜合與Meta分析,GRADEpro軟件進行證據質量評價與分級,從偏倚風險、不一致性、不精確性、間接性和發表偏倚5個方面對證據進行降級處理,最終將證據劃分為“高”“中”“低”“極低”4個質量等級。

1.7 統計學方法

本研究采用定量與定性相結合的分析方式,使用Excel軟件進行數據匯總,匯總結果以圖表與文字相結合的形式呈現。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略共檢索到相關文獻2 359篇,經逐層篩選后,最終納入52篇[16-67]中成藥治療高血壓合并冠心病的RCT,均為中文文獻,詳見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入的52項[16-67]研究共包含5 769例高血壓合并冠心病患者,其中觀察組2 893例,對照組2 876例。干預措施中,共涉及17種中成藥,包括口服中成藥16種:血脂康膠囊、通心絡膠囊、麝香保心丸、步長腦心通膠囊、復方丹參滴丸、樂脈丸、冠心丹參滴丸、芪參益氣滴丸、清血八味片、麝香通心滴丸、松齡血脈康膠囊、參松養心膠囊、心脈通膠囊、養心氏片、銀杏酮酯滴丸、復方血栓通膠囊。注射液1種:丹紅注射液。對照措施中,主要涉及6類藥物,包括他汀類、利尿劑類、β受體阻滯劑類、鈣離子通道阻滯劑類、血管緊張素轉換酶抑制劑類、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類及其組合聯用。用藥療程從2周至6個月不等;RCT數量最多的是血脂康膠囊,有13篇研究文獻,其次是麝香保心丸12篇和通心絡膠囊10篇;所有研究[16-67]均表明觀察組與對照組的基線資料具有可比性,組間比較差異無統計學意義(P>0.05),詳見表1。

表1 納入中成藥治療高血壓合并冠心病RCT的基本特征

2.3 納入研究的方法學和報告質量評價

2.3.1 方法學質量評價 使用RoB2對納入的52項研究進行方法學質量評價,結果顯示,納入研究的總體方法學質量偏低,大多數研究的偏倚風險不明。其中,在隨機化過程中的偏倚領域,有19項研究使用[16,18-19,22,24,28,30,33,41,46-48,51,53,56,60,64-66]隨機數字表法,1項研究[35]采用硬幣法,1項研究[39]采用黃藍雙色球法,1項研究[31]根據治療方法隨機,其余30項研究[17,20-21,23,25-27,29,32,34,36-38,40,42-45,49-50,52,54-55,57-58,61-63,67]僅提及“隨機”。將使用正確隨機方法的研究評價為“Low”,若研究過程中可能存在隨機分組被預測的情況,評價為“High”,未提及隨機序列的具體產生方法,則評價為“Some concerns”;在偏離既定干預措施的偏倚領域,僅有1項研究[36]提及使用雙盲法,剩余研究均未報告。若應用盲法或有證據表明受試者/干預者在研究過程中不知曉分組信息,評價為“Low”,若未提及盲法的應用且無相關證據,則評價為“Some concerns”;在結局數據缺失的偏倚領域,所有研究[16-67]的開始人數和結果人數相吻合,均未進行樣本脫落情況報告,故均評價為低風險;在結局測量的偏倚領域,若結果測量方法恰當,或研究結局不受主觀判斷影響,評價為“Low”,若結局測量者可能知曉研究對象接受的干預,從而影響結局測量,評價為“High”,若知曉干預措施有可能影響結局測量,但并無相關證據,則評價為“Some concerns”;在選擇性報告結果的偏倚領域,若報告的研究結局與研究計劃相一致,評價為“Low”,若有多種結局測量,但未對測量結果進行全面報道,評價為“High”,未提及則評價為“Some concerns”,詳見圖2。

圖2 納入中成藥治療高血壓合并冠心病RCT的方法學質量評價結果

2.3.2 報告質量評價 對照CONSORT-中藥復方清單,對納入的近5年研究逐條進行報告條目評價[68],結果顯示,多數研究的報告條目相似,缺乏的報告條目主要有:條目5干預方案的具體細節;條目7樣本量的確定方法;條目9用于執行隨機分配序列的機制;條目10隨機分配序列、招募受試者與分配受試者干預措施的相關人員報道;條目20試驗的局限性、潛在偏倚和不精確原因的報告;條目23試驗注冊情況;條目24完整研究方案的獲取方式;條目25資金或資助的來源等,詳見圖3。

注:1a、1b、1c(題目、摘要和關鍵詞), 2a、2b(背景和目的), 3a、3b(試驗設計),4a、4b(受試者),5c、5d(干預方法),6a、6b(結局指標),7a、7b(樣本量),8a、8b(隨機序列的產生方法),9(分配隱藏),10(實施方法),11a、11b(盲法),12a、12b(統計方法),13a、13b(納入流程),14a、14b(招募情況),15(基線數據),16(試驗人群數量),17a、17b(結局),18(輔助分析),19(不良反應),20(局限性),21(可適性),22(結果的詮釋),23(試驗注冊),24(研究方案公開),25(資金資助)。

2.4 證據綜合與質量評價

2.4.1 Meta綜合分析 中成藥治療高血壓合并冠心病的Meta分析結果顯示,采用中成藥聯合西藥治療患者的SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C及臨床總有效率均明顯優于常規西藥治療,且安全性更好,提示中成藥能提高高血壓合并冠心病的治療總有效率且能降低治療過程中的不良反應發生率,詳見表2。

2.4.2 Grade質量評價 基于中成藥治療高血壓合并冠心病的Meta分析結果,按照GRADE體系對納入研究的結局指標分別進行證據質量評價,結果顯示,臨床總有效率、不良反應發生率被評為低質量證據,SBP、DBP、TC、TG、LDL-C及HDL-C被評為極低質量證據。降級原因如下:①局限性:納入的多數研究未提及隨機序列產生的具體方法、分配隱藏及盲法的相關設定;②不一致性:SBP、DBP、TC、TG、LDL-C和HDL-C結局指標的研究間存在顯著異質性,考慮可能是由于研究間干預/對照措施的不同以及用藥療程的差異等原因所致,以上均可導致證據級別被降級,詳見表2。

3 討論

3.1 證據綜合分析

當前臨床治療高血壓合并冠心病以西藥為主,雖療效較快,但存在藥物靶點作用單一,長期服用不良反應多和容易產生耐藥性等問題[69],而近年來多項臨床研究發現,中醫藥治療心血管疾病具有多效性、多靶點性和增效減副性等特色優勢,可有效改善患者生活質量,減少并發癥的出現[70]。中成藥是在傳統中醫藥特色的基礎上,改進中藥湯劑煎煮耗時、攜帶不便等弊端[71],賦予傳統中藥以現代內涵的加工制品,已廣泛應用于我國的臨床實踐中[72]。諸多臨床研究表明,中西醫結合治療高血壓合并冠心病可優勢互補,進一步提高臨床療效?，F代藥理學研究也證實,中成藥治療高血壓和冠心病具有多方位和多靶點的協同調控作用,可有效擴張血管,降低血壓[73],如在心肌梗死小鼠模型中,可通過刺激MAPK/Akt通路磷酸化以抑制心臟肥大,減少梗死面積[74-76]。

本研究以SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、臨床總有效率和不良反應發生率為結局指標,系統地綜合與評價了中成藥治療高血壓合并冠心病的有效性和安全性。Meta分析結果顯示,中成藥聯合西藥治療高血壓合并冠心病在提高臨床總有效率、降低血壓及調節血脂方面均優于常規西藥治療,且安全性更好。

3.2 證據質量評價

循證證據是開展循證醫學實踐的基礎與核心,對評價干預措施的有效性和安全性具有重要參考價值,其中RCT多被認為是最高級別證據。本研究通過對中成藥治療高血壓合并冠心病現有臨床證據的綜合與評價發現,各類中成藥的臨床研究數量參差不齊,多數研究為小樣本且低質量;研究數量上以血脂康膠囊、麝香保心丸和通心絡膠囊居多,其余中成藥的RCT均為少數;對照CONSORT-中藥復方清單,相關研究缺失的報告條目多體現在無干預措施的細節描述、樣本量的估算方法以及試驗注冊信息等方面;GRADE證中成藥治療高血壓合并冠心病的臨床證據級別總體偏低,研究多因盲法的缺失和分配隱藏不充分而被降級。

因此,為進一步提高RCT證據質量,筆者提出以下建議:在研究開始前,嚴格遵循臨床試驗注冊制度,參照RoB2優化研究設計,在確定樣本量時,充分考慮研究目的、假設、效應值等因素,合理估算樣本量,并盡量選擇與各核心指標集相對一致的結局指標,以方便后期證據評價工作的開展;在研究過程中,確保研究對象分配、干預措施實施以及結局指標測量的正確施行,避免選擇偏倚、信息偏倚等問題的出現。如有受試者脫落或失訪情況則需詳細記錄其原因,以提高研究結果的科學性和可靠性;在數據管理與統計分析過程中,采用雙人交叉核對法,盡可能避免誤差和偏差,同時采用正確的統計方法進行數據分析,確保研究結果的準確性和有效性;在研究完成后,對照CONSORT-中藥復方清單進行自檢以規范研究結果的報告條目,提高試驗的可信度與可重復性。

3.3 本研究的局限性

納入研究的總體方法學質量偏低,一定程度上降低了本研究的論證力;納入研究均為中文和已發表文獻,可能存在語言偏倚和發表偏倚;部分中成藥如樂脈丸、復方血栓通膠囊、芪參益氣滴丸等均只有1項研究,同時多數研究的樣本量較小,降低了評價的證據強度;對證據體的質量評價過程受個人主觀判斷影響,可能會影響評價結果的穩定性。

4 語結與展望

綜上所述,中成藥聯合西藥治療高血壓合并冠心病較常規西藥治療效果更佳,且較傳統湯劑依從性更好,其有效性與安全性已在多項臨床試驗中得到驗證[16-67],適合臨床推廣應用。但中成藥的臨床定位仍需進一步明確,辨證分型仍待規范,同時,建議研究者創新適用于中醫藥的證據評價方法,遴選能夠突出中醫特色的評價指標,如中醫證候積分評價[77],患者生活質量改善情況評價以及長期隨訪情況等,以實現臨床證據“病證相應、重質重果”的雙提升[78]。由于納入的原始研究質量普遍不高,未來仍需更多高質量的臨床研究來進一步驗證中成藥治療高血壓合并冠心病的臨床價值,并加強基礎研究的開展以探究其作用機制和藥效物質,從而為高血壓合并冠心病的臨床治療與指南制定等工作提供科學支撐與循證參考,促進中醫藥的現代化與國際化發展。